从"被动防御"到"主动出击"——南方医科大学食管鳞癌免疫治疗研究登国际期刊

近日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“ISCU-p53 axis orchestrates macrophage polarization to dictate immunotherapy response in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员观察到ISCU在浸润食管鳞状细胞癌（ESCC）肿瘤的巨噬细胞中表达升高。ISCU 被确定为一种以 p53 依赖的方式促进 M2 巨噬细胞极化的因子。从机制上讲，ISCU 将 p53 招募至细胞质中，减少其在细胞核中的定位，并缓解对 xCT 和 Arg1 的转录抑制。因此，xCT 和 Arg1 表达的增加调节巨噬细胞对铁死亡的敏感性和精氨酸代谢途径，从而影响巨噬细胞的分化和炎症反应。此外，抑制 ISCU 表达可使巨噬细胞重新极化，增强 CD8+ T 细胞的细胞毒性，并提高抗 PD-1 抗体的疗效。总之，本研究结果凸显了 ESCC 肿瘤微环境（TME）内的复杂相互作用，并表明靶向 ISCU 可能是一种重新编程免疫抑制性 TME 的新策略，有可能改善 ESCC 患者的免疫治疗效果。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07787-7

背景知识

 01 

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种常见且高度致命的恶性疾病。新辅助放化疗联合手术已成为局部晚期 ESCC 患者的标准治疗方法。然而，这种治疗方案可能会增加毒性水平并导致严重的副作用。免疫疗法在晚期食管癌的治疗中显示出良好的效果。与常规新辅助治疗相比，免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗在晚期 ESCC 中显示出病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（mPR）率显著提高。然而，不同的试验表明，ESCC 患者从免疫检查点抑制中获益的程度不同。目前仍缺乏对 ESCC 对免疫治疗反应的免疫学异质性和复杂性的研究。

以巨噬细胞中的 ISCU 为靶点的新型抗肿瘤疗法

 02 

鉴于 ISCU 支持并促进肿瘤相关巨噬细胞，研究人员研究了 ISCU 缺陷型巨噬细胞是否能够激活 CD8+T 细胞，并进而抑制肿瘤生长。根据图中详述的实验方案，ISCU 缺陷型巨噬细胞显著增强了 OVA 特异性 CD8+T 细胞的增殖，并刺激这些 T 细胞分泌抗肿瘤细胞因子，包括 TNF-α、IFN-γ 和穿孔素 B。如图所示实验方案所述，这些体内实验进一步证实，巨噬细胞中 ISCU 基因敲除可显著抑制肿瘤生长，并减少小鼠肿瘤中 Ki67+肿瘤细胞的数量，尤其是与抗 PD-L1 疗法联合使用时。ISCU 缺陷型巨噬细胞增强的抗肿瘤效应似乎依赖于肿瘤微环境中 CD8+T 细胞浸润的增加以及其抗肿瘤活性的增强。与体内数据一致，靶向 ISCU 还降低了肿瘤中 CD206 和 Arg1 蛋白的表达，以及肿瘤微环境中 CD206+巨噬细胞浸润的存在。总之，靶向巨噬细胞中的 ISCU 可激活 T 细胞介导的抗肿瘤反应，为食管鳞状细胞癌及其他类型癌症提供了一种新的治疗策略。

巨噬细胞中 ISCU 抑制可增强抗肿瘤免疫反应

研究结论

 03 

综上，研究人员阐明了肿瘤微环境中免疫细胞和非免疫细胞的复杂组成，并凸显了 SD 肿瘤的免疫抑制状态。研究人员证明了抑制巨噬细胞中 ISCU 的表达可抑制 M2 巨噬细胞分化以及 M2 相关基因的表达。ISCU 可能成为增强食管鳞状细胞癌患者免疫检查点抑制疗法的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07787-7

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