肾癌治疗新曙光！华中科技大学找到癌细胞"代谢命门"， 晚期患者或迎新方案

6月19日，华中科技大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“PUMA reduces FASN ubiquitination to promote lipid accumulation and tumor progression in human clear cell renal cell carcinoma”，本研究中，研究人员发现 PUMA 在肾透明细胞癌（ccRCC）中具有新的致癌作用，这与它已知的促凋亡功能不同。PUMA 的异常高表达与临床分期和不良预后呈正相关。尤其是，PUMA 在 ccRCC 中的作用似乎与细胞凋亡无关。相反，它通过与关键代谢调节因子脂肪酸合酶（FASN）相互作用的机制促进肿瘤进展和脂质积累。这些发现挑战了 PUMA 在癌症生物学中的既定作用。此外，敲低 PUMA 显著抑制肿瘤生长，并增强 ccRCC 肿瘤对代谢抑制的敏感性。这些结果表明 PUMA 是一种新的代谢调节因子，并且是 ccRCC 中潜在的治疗靶点。PUMA 和 FASN 的联合抑制进一步证明了靶向这一代谢轴进行治疗的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07782-y

背景知识

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透明细胞肾细胞癌（ccRCC）以侵袭性强、转移率高而闻名，是导致肾癌患者死亡的主要原因，占比超过 90%。尽管 ccRCC 存在多种基因突变，但 VHL 基因的突变通常会导致缺氧诱导因子（HIF）的积累。这会引发一系列通路异常，如血管内皮生长因子（VEGF）和 mTOR 通路。研究人员和药物生产商针对这些突变基因和异常分子开发了 ccRCC 的治疗方法。然而，ccRCC 患者往往会对目前的一线药物，如 VEGF 抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和 mTOR 抑制剂产生耐药性，这最终会降低患者的生存率。这些挑战凸显了早期诊断以及寻找 ccRCC 新机制和治疗靶点的重要性。

PUMA 介导 FASN 表达以驱动透明细胞肾细胞癌进展并促进脂质积累

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脂肪酸合成酶（FASN）在脂肪酸生物合成中至关重要，并且与包括透明细胞肾细胞癌（ccRCC）在内的多种癌症的肿瘤发生和进展有关。研究人员进行了迁移实验以探究 PUMA 与 FASN 之间的调控关系，发现补充 FASN 几乎恢复了 PUMA 敲低组的迁移和侵袭能力。细胞活力测定也观察到了类似的结果。这些发现表明 PUMA 通过调控 FASN 的致癌活性，从而促进 ccRCC 的肿瘤增殖和迁移。同样，染色以及甘油三酯和胆固醇的测量显示，补充 FASN 几乎恢复了 PUMA 敲低组的脂滴形成和脂质代谢物水平。这些结果与迁移实验结果一致，进一步支持了 PUMA 通过 FASN 促进 ccRCC 脂质代谢和恶性进展的作用。

为了进一步探究 PUMA 与 FASN 相互作用的功能相关性，研究人员在 PUMA 敲低细胞中过表达全长 PUMA 及截短构建体。迁移实验表明，补充 PUMA 可恢复细胞迁移能力，N44-102 构建体也产生了类似的效果。细胞增殖和染色实验再次证实，全长 PUMA 可恢复细胞增殖能力和脂滴水平，添加 N44-102 基序也取得了类似的结果。这些结果进一步强调了 PUMA 的 N44-102 基序在直接与 FASN 相互作用方面起着关键作用，从而促进癌细胞增殖和脂质积累。

PUMA 介导 FASN 表达以驱动透明细胞肾细胞癌进展并促进脂质积累

结论

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总之，本研究揭示了高 PUMA 表达会促进肾透明细胞癌（ccRCC）的增殖、迁移、侵袭以及脂质积累。通过与 FASN 和 USP15 相互作用，PUMA 推动了代谢重编程和肿瘤生长。这一途径挑战了 PUMA 仅具有促凋亡作用的传统观点，并为癌症生物学提供了新的见解。靶向PUMA，尤其是与 FASN 抑制相结合，为增强 ccRCC 的治疗效果提供了有前景的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07782-y

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