治疗范式革新！川大团队发现神经母细胞瘤的治疗新途径

5月3日，四川大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TSPYL5-driven G3BP1 nuclear membrane translocation facilitates p53 cytoplasm sequestration via accelerating RanBP2-mediated p53 sumoylation and nuclear export in neuroblastoma”，本研究中，研究人员观察到 TSPYL5 能有效地将 p53 牵制在细胞质中，并极大地抑制其作为转录因子的功能。本研究揭示了 TSPYL5 驱动的详细分子轴，阐明了神经母细胞瘤细胞中基于 p53 SUMO 化的细胞质隔离调节系统，为通过拮抗 TSPYL5 功能治疗神经母细胞瘤开辟了新的治疗途径。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07694-x#Sec9

研究背景

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神经母细胞瘤（NB）是儿童癌症相关死亡的最常见原因，约占儿童癌症死亡病例的 15%。神经母细胞瘤通常源自胎儿发育期间未分化的神经嵴细胞，约 65%的神经母细胞瘤样本被检测出具有癌症干细胞（CSCs）的特征，如对放化疗的耐药性和远处转移。众所周知，肿瘤抑制因子 p53 在包括干细胞的自我更新、分化和重编程在内的细胞过程中发挥着关键作用，而且在某些肿瘤中，p53 的缺失已被证明会导致 CSCs 的扩增。然而，神经母细胞瘤中 p53 突变的情况很少见，但约 95%的未分化神经母细胞瘤病例中存在野生型 p53 的细胞质隔离现象，这被认为是一种非突变性的 p53 失活机制。因此，p53 的细胞质隔离很可能极大地降低了 p53 的转录活性，从而增加了神经母细胞瘤中 CSC 的数量，导致神经母细胞瘤患者的预后不良。事实上，重新激活野生型 p53 已被建议作为改善神经母细胞瘤治疗的一种有前景的策略。然而，在此之前，需要对神经母细胞瘤中细胞质内 p53 被隔离的潜在机制进行深入研究。

TSPYL5 通过抑制 p53 的转录活性增强神经母细胞瘤细胞的恶性特征

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为了探究 TSPYL5 对神经母细胞瘤恶性进展的影响是否依赖于 p53 的活性，研究人员使用 TP53 靶向的 SiRNA 降低了 TSPYL5 敲低的神经母细胞瘤细胞中的 p53 表达。研究人员发现，下调的 p53 表达显著降低了其在 TSPYL5 敲低的神经母细胞瘤细胞中被增强的目标基因的表达。此外，研究人员观察到，降低 p53 表达增强了顺铂处理的 TSPYL5 敲低神经母细胞瘤细胞的存活率并减少了其凋亡。另外，在 TSPYL5 敲低的神经母细胞瘤细胞中进一步降低 p53 表达明显增加了细胞集落数量、球体大小以及侧群细胞的比例，并增强了侵袭性和迁移能力。综上所述，这些结果进一步支持了 TSPYL5 通过调节 p53 信号通路增强神经母细胞瘤细胞的恶性特征。

结论

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总之，本研究揭示了 TSPYL5 通过促进 G3BP1/RanBP2 介导的 p53 泛素化，将 p53 牵制在神经母细胞瘤细胞的细胞质中，从而独特地抑制 p53 信号传导。研究人员证明了 TSPYL5 的大量异位表达不利于神经母细胞瘤的治疗和预后，这表明降低 TSPYL5 的水平以及破坏 TSPYL5 与 G3BP1 之间的相互作用可能为神经母细胞瘤患者提供新的治疗机会。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07694-x#Sec9

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