用户登录转化医学是什么？

靶向耐药“突围战”！北京协和医院发布肺癌获得性耐药新策略

首页 » 《转》译 6小时前转化医学网赞(2)

导读	舒沃替尼是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）exon20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）的领先酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

5月6日，中国医学科学院北京协和医院研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Genetic biomarker study of sunvozertinib for clinical prognosis and prediction in NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutation”，本研究中，PCR 分析显示，在 85.7% 的患者中，ctDNA 中的 EGFR exon20ins等位基因随时间推移而减少，最早在使用舒沃替尼治疗 1 周后出现清除。获得性 EGFR C797S 被确定为舒沃替尼潜在的靶向耐药突变。最后，研究人员努力研究旨在克服舒沃替尼假定获得性耐药的治疗方法。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00194-6

研究背景

表皮生长因子受体（EGFR）exon20ins约占非小细胞肺癌（NSCLC）的 2%。已报道的 EGFR exon20ins 子型超过 100 种，导致疾病异质性，并可能给统一治疗带来潜在挑战。在 EGFR 突变（EGFRm）NSCLC 中，已有分子因素与疾病特征之间关联的报道，但目前尚无专门靶向 EGFR exon20ins NSCLC 的相关报告。据推测，这种生物标志物分析可能有助于识别此类患者的潜在预后因素。

目前，评估基因突变的黄金标准是分析肿瘤组织。然而，在临床上通过组织活检获取肿瘤样本是一项有创、昂贵、耗时且可能有风险的操作，尤其是在肿瘤进展或复发需要再次活检时更具挑战性。近年来，血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）用于检测驱动突变和耐药突变，因其具有采集血浆样本的微创优势。这种方法能够在组织活检不可行时获取遗传信息，并实现对克隆进化的实时监测。此外，肿瘤异质性也是一个问题：小的活检样本可能无法代表整个肿瘤。晚期癌症患者通常有多处转移，因此从不同解剖部位采集多少肿瘤活检样本才能全面了解病情仍有待确定。由于晚期癌症患者的血液几乎浸润了所有肿瘤部位，因此可以合理推测，血浆中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）可能比小肿瘤活检更能反映肿瘤的异质性。

克服耐药性的潜在方法

研究人员探索了克服对舒沃替尼耐药性的潜在治疗方案。首先，研究人员研究了靶向C797S 的第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能否克服这种耐药性。结果表明，BDTX-1535 未能有效抑制细胞生长，这可能是由于其对 EGFR exon20ins缺乏活性。接着，研究人员假设基于化疗的联合策略可能是一种更有效的方案。除了对肿瘤细胞的直接作用外，靶向 JAK/STAT 轴也被认为是一种潜在的有效方法，可减少促进肿瘤生长的免疫抑制性髓源性抑制细胞，从而对抗恶性进展。为了验证这一假设，研究人员评估了阻断 JAK/STAT 通路的 JAK 抑制剂戈利昔替尼与铂类化疗药物联合使用，以克服对舒沃替尼的耐药性。研究显示，在用 EGFR 外显子 20 插入 SVD-C797S 双突变细胞建立的异种移植模型中，戈利昔替尼与化疗药物联合使用显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。作为对照，EGFR 表达没有差异。