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【Nature子刊】淋巴结T细胞基因编辑:香港城市大学史鹏团队为癌症免疫治疗带来新希望!

首页 » 《转》译 2024-11-27 转化医学网 赞(2)
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导读
在这项研究中,团队开发了一种体内基因编辑策略,以持久有效的方式改进ICB癌症疗法。

2024年11月25日,香港城市大学生物医学工程学系史鹏教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“In vivo gene editing of T-cells in lymph nodes for enhanced cancer immunotherapy”的研究论文。团队利用基于导电水凝胶的电穿孔系统,将程序性细胞死亡蛋白1(PD1)靶向CRISPR-Cas9 DNA直接核转染到淋巴结内的T细胞中,随后在不同的黑色素瘤小鼠模型中产生PD1缺陷的T细胞,以对抗肿瘤的生长、转移和复发。团队进行体内基因编辑后,小鼠的细胞和体液免疫反应增强,浸润实体瘤的效应T细胞增加了数倍,从而防止了肿瘤复发并延长了生存期。


https://www.nature.com/articles/s41467-024-54292-0

关于癌症免疫疗法

 01 

近年来,癌症免疫疗法利用免疫系统的潜能作为癌症的一种治疗方式,显示出巨大的前景。在不同的免疫疗法技术路线中,ICB可产生持久的临床反应,并已被部分长期缓解的癌症患者所证实。与临床上最常用的铂类或紫杉醇类化疗药物相比,ICB延长了患者的生存期并提高了治疗效果。在治疗难治性癌症病例时,ICB疗法的毒性也低于这些传统化疗药物,因此,ICB疗法在改善患者生存期之外的生活质量方面也很有吸引力。


在这项研究中,团队开发了一种体内基因编辑策略,用于改善ICB癌症治疗。即使是接受手术切除原发肿瘤但仍有较高转移潜力的小鼠,基因编辑也能增强ICB的治疗效果,将其生存期延长数倍,并在一些小鼠中几乎实现了完全缓解。研究结果显示出了利用体内基因编辑,治疗更复杂疾病的前景。

预防手术后肿瘤复发

 02 

团队发现PD1-CRISPR-Ele小鼠仅表现出轻微的肿瘤复发,80%的小鼠没有发现肿瘤复发。相比之下,用10倍剂量(100μg)的相同DNA进行IM-DNA注射治疗的对照组小鼠仅表现出轻微的延缓,但仍有明显的肿瘤复发;如果CRISPR DNA通过扩散而不是电穿孔(PD1-CRISPR-Diff)的方式局部输送到淋巴结,则几乎观察不到预防肿瘤复发的效果。在整个40天的实验期间,80%的PD1-CRISPR-Ele小鼠存活下来,体重没有明显下降;而不同对照组的动物没有一只存活超过第35天。与抗肿瘤复发效果一致的是,细胞因子的分泌水平,包括IFN-γ和TNF-α,均显著升高,这证实了PD1-CRISPR-Ele治疗诱导了有效的体液免疫应答。


 局部体内基因编辑,可减少B16F10黑色素瘤在手术床上的复发。

限制转移性继发性肿瘤生长

 03 

与不同对照组的小鼠相比,接受PD1-CRISPR-Ele治疗的小鼠肿瘤复发率最低,存活率显著提高,表现出更优越的预后效果。该组小鼠的生存期延长了数倍,1/3的小鼠在70多天后牺牲,癌症相关症状几乎完全缓解。在PD1-CRISPR-Ele小鼠提取的肿瘤组织中观察到CD8、CD3和CD4细胞明显增加。同时,表达GrzB的CD8细胞比例也显著增加。除了CTLs在肿瘤组织中更高更有效的浸润外,实验小鼠中调节性T细胞(Treg,CD3CD4Foxp3)的比例也大幅下降。这些结果表明,淋巴结局部基因编辑是在体内产生工程化PD1缺陷T细胞,改善基于ICB的癌症治疗的有效方法。


局部体内基因编辑,可有效抑制术后复发。

总结

 04 

1.  技术优势:该方法提供了一种在体内制造工程T细胞的可行且高效的方式,避免了传统基因递送技术的随机性、制造复杂性和副作用。


2. 安全性和生物相容性:使用的水凝胶电极(hWE)由广泛使用的医疗材料制成,具有较低的杨氏模量,与人体软组织相似,减少了刺激性和生物相容性问题。


3. 提高治疗特异性:通过CRISPR-Cas9基因编辑工具和适当的引导序列,确保只影响表达PD1的T细胞,减少了脱靶风险。


4. 简化治疗过程:体内T细胞工程方法绕过了体外细胞工程的不确定性,简化了治疗过程,包括消除了从患者身上采集细胞的不适体验。


5. 快速治疗:微创操作对T细胞进行电穿孔,实现了高核感染效率,整个操作过程可在约20分钟内完成。


6. 成本效益:与传统的ICB疗法相比,该方法具有成本效益,因为它避免了长期用药的需求和相关的副作用。


7. 广泛的应用前景:该体内T细胞工程方法不仅适用于PD1-CRISPR-Cas9 DNA,还可以与其他类型的疗法兼容,如癌症特异性TCR转基因和CAR-T细胞疗法,以及多重基因组编辑。


8. 可扩展性:该技术不仅限于淋巴结组织,还可以定制用于其他器官系统的细胞工程,为多种疾病的治疗提供了新的可能性。


参考资料:


1.Wang, C. et al. In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors for post-surgical cancer immunotherapy. Nat. Biomed. Eng. 1, 0011 (2017).


2.Conniot, J. et al. Immunization with mannosylated nanovaccines and inhibition of the immune-suppressing microenvironment sensitizes melanoma to immune checkpoint modulators. Nat. Nanotechnol. 14, 891–901 (2019).

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