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杰论系列 | 迈杰转化医学助力TCR-T疗法创新前行

首页 » 产业 » 快讯 2024-08-23 转化医学网 赞(3)
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导读
迈杰转化医学拥有丰富的细胞和基因治疗(Cell and Gene Therapy,CGT)临床研究经验,目前已支持50余项Ⅰ-Ⅲ期CGT临床试验项目,涵盖多个领域:单/双靶点CAR-T,CAR-NK,U-CART,TILs,Stem Cell,AAV,mRNA 疫苗,以及TCR-T。

一、前言

2024年8月2日,FDA加速批准Adaptimmune 旗下TCR-T 细胞疗法 Afamitresgene autoleucel (TECELRA)上市,用于既往接受化疗的成人不可切除或转移性滑膜肉瘤:HLA-A*02阳性(HLA-A*02:01P, HLA-A*02:02P, HLA-A*02:03P 或HLA-A*02:06P),且MAGE-A4表达阳性。这是全球首款获批上市的 TCR-T疗法,具有重要里程碑意义:不仅是首个用于实体瘤的工程细胞疗法,也是十多年来滑膜肉瘤首个获批的新疗法;更重要的是,它开创了全新的靶点选择空间,将肿瘤治疗靶点从膜上或胞外拓展至胞内。
迈杰转化医学拥有丰富的细胞和基因治疗(Cell and Gene Therapy,CGT)临床研究经验,目前已支持50余项Ⅰ-Ⅲ期CGT临床试验项目,涵盖多个领域:单/双靶点CAR-T,CAR-NK,U-CART,TILs,Stem Cell,AAV,mRNA 疫苗,以及TCR-T。肿瘤类型包括了实体瘤和血液瘤,并涵盖热门及创新靶点,如Claudin18.2, BCMA, GPC3和CD7等。
二、TCR-T:有望成为实体瘤治疗的利器
TCR-T疗法是通过筛选和鉴定能够特异性结合靶抗原的TCR序列,利用基因工程技术改造患者外周血中的T细胞,再将改造后的T细胞回输至患者体内,使其能够特异性识别并杀伤表达抗原的肿瘤细胞,从而治疗肿瘤。
TCR-T与CAR-T常被比较,因为二者均为增强T细胞功能的癌症免疫疗法。CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗中取得了巨大的成功,目前全球已有11款CAR-T疗法上市。然而,CAR-T只能识别癌细胞表面的抗原,并且其抗原识别不受MHC的限制,但需要多个靶点才能有效发挥抗肿瘤作用。由于实体瘤中特异性靶标稀少以及肿瘤微环境的免疫抑制,CAR-T在实体瘤治疗中的进展相对缓慢。
相比之下,TCR-T疗法则依赖于T细胞受体通过MHC识别并呈递细胞内的抗原,这使得它能够靶向所有被 MHC 呈递的抗原,而不限于细胞表面抗原,尤其是胞内抗原,如肿瘤突变抗原和来源于致癌病毒的抗原,覆盖更广泛的抗原靶点,因此,TCR-T疗法在实体瘤中展现出巨大潜力,有望成为实体瘤治疗的有力工具 [1-3]。
三、迈杰转化医学对于TCR-T疗法biomarker检测的解决方案
TCR-T疗法以HLA限制的方式靶向肿瘤抗原 , 涉及的biomarker检测目前主要包括以下3类,迈杰(MEDx)综合性转化医学平台具有相应的解决方案:
1、通过IHC检测靶点的蛋白表达水平;
2、对患者进行高分辨率的HLA分型检测来匹配供体细胞;
3、检测测细胞因子水平变化,评估患者对治疗的免疫反应和疗效, 以及安全性监控。
1、病理平台靶点蛋白表达解决方案
病理平台目前已完成150+药物靶点的方法学建立,200+项方法学验证。丰富的药企临床项目支持经验可全力支持TCR-T药物靶标检测,提供一站式病理学解决方案,包括IHC/Dual-IHC,mIHC/ mIF,RNA Scope,ISH/ FISH/ CISH多种技术;全套的组织样本制备系统,Ventana/Leica/Dako等主流全自动免疫组化仪器。mIHC/mIF研究方面可提供全景病理图像分析整体解决方案,包括高通量自动定量空间表型分析平台PHENOIMAGER HT,数字病理图像分析平台HALO。数字病理方面具备3D HISTECH Pannoramic MIDI数字化病理扫描仪及91360远程病理系统。
2、分子平台HLA基因分型解决方案
分子平台目前已完成100+项方法学验证,对于HLA基因分型,目前可采用NGS进行精确检测,具体有以下两种检测方法,并支持5+项在行临床试验项目(表1)。
表1  NGS检测 HLA基因分型方法
1)AlloSeq Tx方法
(1) 该试剂盒使用基因富集捕获panel,所检测的HLA基因分型如图1-A所示。
(2) 准确性验证
a. 使用参照样本(Reference sample)验证:使用参照样本,对154个等位基因进行验证,结果显示lloSeq Tx 17的分型结果具有99.40%的高准确率(图1-B)。
b. 细胞系样本验证:使用10种细胞系进行验证,结果显示该10种细胞系分型均与参考文献报道一致(图1-C)。
c. 临床患者样本验证:使用临床患者样本进行验证,结果显示所有患者样本均可成功分型(图1-D)。
图1 CareDx AlloSeq Tx17 kit产品参数及验证结果
2)MEDx HLA Genotyping NGS LDT 方法
(1) 该方法采用全基因扩增,HLA (A-C)的扩增产物产长度如图2-A所示。
(2) 如下图2-B所示,采用临床病人血液样本验证该方法,测序结果显示扩增产物可以覆盖全基因,并能检测HLA A-C全部分型。
(3) 该方法的优势特点包括:分辨率高:6-8位数;高通量输出:每批可检测30个样品(而CareDx AlloSeq方法每批检测6个样本),性价比高。
图2  MEDx HLA Genotyping NGS LDT方法参数及验证
3、蛋白/大分子分析平台细胞因子检测解决方案
蛋白/大分子平台目前已完成150+ biomarker方法学验证,包括20+多重细胞因子Panel, 130+ 蛋白/细胞因子的验证。
四、国内外药企TCR-T疗法蓄势待发
目前,全球已有多款TCR-T疗法进入临床阶段,包括吉利德的KITE-439,香雪的TAEST-16001,最快的进展到临床II期。除表2所列外,另有多家药企处于临床前研究阶段:可瑞生物,立康生命科技,镔铁生物,永泰生物,凯迪生物,鼎成肽源等。
表2 国内药企TCR-T疗法研究进展
五、小结
迈杰转化医学致力于为药企提供基于转化医学研究,生物标志物发现及验证,伴随诊断开发及商业化全方位的临床研究解决方案,积累了丰富的经验。公司拥有综合性转化医学平台,包括病理平台(IHC/Dual-IHC,mIHC/ mIF,RNA Scope,ISH/ FISH/ CISH/Digital-Path), 核酸平台(NGS, qPCR/ddPCR), 细胞及蛋白/大分子生物分析平台(FACS, MSD, ELISA,etc.)。凭借这些技术及平台,迈杰医学成功支持了多个CGT临床项目的biomarker, PD/PK/ADA, 免疫原性,RCL,VCN,病毒插入位点,安全性,免疫细胞分型,细胞因子, 受体占用,MRD等检测,以及CAR-T药物从临床研究到成功获批上市,使得迈杰医学成为药企在CGT药物研发和个性化治疗领域值得信赖的合作伙伴。

图3  迈杰综合性转化医学平台

参考文献
[1] Hiltensperger M, Krackhardt AM. Current and future concepts for the generation and application of genetically engineered CAR-T and TCR-T cells. Front Immunol. 2023, 14:1121030.
[2] Wachsmann TLA, Wouters AK, Remst DFG, et al. Comparing CAR and TCR engineered T cell performance as a function of tumor cell exposure. Oncoimmunology. 2022, 11(1):2033528.
[3] Baulu E, Gardet C, Chuvin N, et al. TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Sci Adv. 2023, 9(7):eadf3700.
迈杰转化医学研究(苏州)有限公司(以下简称为:迈杰医学)于2013年成立,前身为QIAGEN转化医学研究中心。作为伴随诊断整体解决方案领导者,拥有综合转化医学技术支持药物临床转化、伴随诊断产品(CDx)开发和用药指导检测三大业务,基于基因组学、蛋白组学、细胞组学,病理组学以及大数据与AI等综合技术平台,一流的产品开发团队与完善的研发流程,以及完善的质量体系(涵盖CAP、CNAS ISO 17025、ISO13485、GMP、GSP等), 迈杰医学围绕靶向治疗,免疫治疗及细胞/基因治疗,赋能药物临床转化研究并开发对应的伴随诊断产品,支持药物上市后的精准用药。迈杰医学已与全球400+创新药企及技术公司展开合作,已开发验证了数百个生物标记物及方法学,支持上百个药物临床试验。截至目前共有20+款产品获得药监批准,涵盖实体肿瘤和血液肿瘤,其中包括国内首个获批的JAK2-V617F突变检测试剂盒及用于免疫治疗的PDL-1检测试剂盒;以及8款CE认证产品。同时,迈杰医学有40多款在研 CDx/IVD产品管线其中有10个正在临床试验中。基于独创的一体化商业模式,迈杰医学已迅速发展成为中国伴随诊断整体解决方案创新企业,解决创新药物的研发痛点及患者的用药痛点,助力精准医疗。
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