四篇Nature两篇Cell！高福，何大一等研究团队揭示奥密克戎抗体逃逸的潜在机理

2022年，科学家对于SARS-CoV-2的研究取得了一系列突破。本文对以下六项研究进行系统综述。

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2022年1月5日，南方科技大学王培毅，中国科学院微生物研究所高福及齐建勋共同通讯在《Cell》在线发表题为“Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from Omicron and Delta SARS-CoV-2”的研究论文，研究团队检查了几种挥发性有机化合物，包括α、β、γ、δ和奥密克戎，并证明奥密克戎变体RBD与人类ACE2（hACE2）结合，其亲和力与原型相当。然后，研究人员确定了与hACE2复合的奥密克戎 RBD的晶体和冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，并确定了关键残基在受体识别中的作用。此外，研究团队求解了δRBD-hACE2配合物的晶体结构。这项研究的结果提供了关于奥密克戎和δ挥发性有机化合物的重要分子信息，可以为开发针对主要奥密克戎变异株的新型预防/治疗方法提供指导。

 02

2022年1月21日，香港大学朱轩/陈福和/袁国勇研究团队联合海南医学院热带转化医学教育部重点实验室研究团队共同通讯在《Nature》在线发表题为“Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron”的研究论文，研究人员发现奥密克戎变体在人肺细胞和受感染动物肺部的病毒复制中受损，这表明与感染先前变体后相比，人群中的奥密克戎感染可能会导致更轻微的肺部症状。然而，本研究中使用的Calu3细胞是来源于人肺的癌细胞，可能不是人肺的准确代表。同样，K18-hACE2小鼠可能不完全类似于人类奥密克戎感染的发病机制。此外，小鼠模型的数据表明，奥密克戎和德尔塔之间的病毒复制和致病性差异小于奥密克戎和WT SARS-CoV-2之间的差异。因此，应利用人类临床数据进一步评估奥密克戎在人类中的致病性。其次，研究表明，奥密克戎变体的复制受损是由于它的尖峰切割减少和它使用TMPRSS2的能力。研究揭示了奥密克戎变异株的关键特征，这些特征为预防、控制和治疗当前的COVID-19大流行提供了关键信息。

 03 

2022年3月3日，哥伦比亚大学何大一团队在《Nature》在线发表题为“Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages”的研究论文。研究表明只有最近授权的贝替洛维单抗才能充分治疗奥密克戎变异株的所有亚系。随着越来越多的变异株的出现缩小了COVID-19治疗方案的范围，因此,必须继续制定新的策略来遏制这种不断发展的病原体。该研究表明，除了最近授权的 LY-CoV1404外，没有任何授权的单克隆抗体疗法可以充分覆盖 Omicron 变体的所有亚谱系。

 04 

2022年6月15日，中国科学院微生物研究所高福，赵欣，孙业平及北京生命科学研究所黄牛共同通讯在《Cell》在线发表题为“Structural basis of human ACE2 higher binding affinity to currently circulating Omicron SARS-CoV-2 sub-variants BA.2 and BA.1.1”的研究论文，他们发现人血管紧张素转换酶2（hACE2）与四个早期奥密克戎亚变异（BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3）的受体结合结构域 （RBD） 的结合亲和力遵循 BA.1.1 > BA.2 > BA.3 ≈ BA.1 的顺序。具有BA.1.1、BA.2和BA.3 RBD的hACE2的复杂结构表明，BA.2的hACE2结合亲和力高于BA.1与BA.2中不存在G496S突变有关。BA.1.1中的R346K突变主要通过长程改变影响BA.1.1 RBD/hACE2界面中的相互作用网络，并有助于BA.1.1 RBD的hACE2亲和力高于BA.1 RBD。这些结果揭示了BA.1.1、BA.2和BA.3 RBD中不同hACE2结合模式的结构基础。

 05 

2022年7月5日，哥伦比亚大学何大一等团队在《Nature》在线发表题为“Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5”的研究论文，该研究报告对这些激增的 Omicron 亚变体进行系统性抗原分析的结果。与 BA.2 相比，BA.2.12.1 对来自接种疫苗和加强免疫个体的血清的抗性仅稍高（1.8 倍）。然而，BA.4/5 的抗性大大提高（4.2 倍），因此更有可能导致疫苗突破性感染。SARS-CoV-2 的 Omicron 谱系继续进化，相继产生了不仅更易传播而且更能逃逸抗体的亚变体。

 06 

2022年11月9日，哥伦比亚大学何大一与Alejandro Chavez合作在《Nature》杂志在线发表题为“Multiple pathways for SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir”的研究论文，Nirmatrelvir是一种靶向SARS-CoV-2的3CL蛋白酶的口服抗病毒药物，已被证明在临床上对COVID-19有效。然而，随着SARS-CoV-2的发展对其他治疗方式产生耐药性，有人担心Nirmatrelvir也会发生同样的情况。研究团队使用两种独立的方法在nirmatrelvir中体外传代SARS-CoV-2来研究这种可能性。研究结果表明，SARS-CoV-2对nirmatrelvir的耐药性确实很容易通过体外多种途径产生，并且本文中观察到的特定突变为详细研究耐药机制和为下一代蛋白酶抑制剂的设计提供信息奠定了坚实的基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00001-0?_returnURL

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04442-5

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04594-4

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00728-0?_returnURL

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05053-w

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05514-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。