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中美学者:导致肥胖和糖尿病的基因突变

首页 » 研究 » 糖尿病 2015-07-15 生物通 赞(4)
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导读
最近,美国杜克大学和中国香港科技大学的研究人员表明,在ankyrin-B基因中的两个不同突变,可导致细胞以更快的速度吸收葡萄糖,从而使人体发胖,并最终引发肥胖相关的糖尿病。相关研究结果发表于七月十三日的国际著名学术期刊《Journal of Clinical Investigation》。

随着年龄的增长,几乎每个人都会变得越来越胖,但一些人可能要归因于他们的基因带来了更多脂肪。最近,美国杜克大学和中国香港科技大学的研究人员表明,在ankyrin-B基因中的两个不同突变,可导致细胞以更快的速度吸收葡萄糖,从而使人体发胖,并最终引发肥胖相关的糖尿病。

近一百万名美国人携带其中一个更严重的突变,称为R1788W。另外一个较温和的突变――称为L1622I,在百分之七的非洲裔美国人中是共有的,是像镰状细胞性贫血那样常见的特征。

这些研究结果是在小鼠当中产生的,可以帮助识别有肥胖风险的人,他们可以通过改善饮食和加强锻炼扭转局势。相关研究结果发表于七月十三日的国际著名学术期刊《Journal of Clinical Investigation》。

本文资深作者、杜克大学医学院生化、细胞生物学和神经生物学教授Vann Bennett指出:“这项研究首次例证了一个易感基因,只通过现代生活方式才表现出来。在20世纪80年代的确发生过肥胖流行,当时非常流行含糖汽水和炸薯条。这似乎不是我们在20世纪80年代突然改变了基因,而是我们携带的易感基因,被这种新的饮食所加剧。我们认为,这一研究结果只是一个开始,还会有很多像这样的基因。”

Bennett也是霍华德休斯医学研究所的研究员,三十多年前他发现了锚蛋白-B(ankyrin-B)。他发现,ankyrin-B作为一种蛋白锚,将重要的蛋白质拴在细胞的质膜内。自从这个发现以来,Bennett和其他研究人员发现,ankyrin-B缺陷与多种人类疾病有关,包括不规则的心跳、自闭症、肌肉萎缩症、老化,最近发现也与糖尿病有关。

随着全世界人们腰围的增加,糖尿病正迅速成为公众健康的最大威胁之一。照目前的趋势继续下去,到2050年,三个美国人当中就一人将患上糖尿病。1型糖尿病患者没有产生足够的胰岛素,这种激素可在餐后帮助处理血液中积聚的葡萄糖。2型糖尿病患者,与肥胖相关的糖尿病形式,可产生胰岛素,但是胰岛素对其效果产生了抵抗。

几年前,Bennett实验室发现证据表明,ankyrin-B突变可能在胰岛素分泌和代谢过程中发挥作用。自那时以来,一些研究已经发现了与2型糖尿病有关的罕见ankyrin-B变异。一个突变,称为R1788W,多见于白种人和西班牙人中。另一个突变,称为L1622I,仅存在于非裔美国人中,这些人已知患糖尿病的风险特别高。但目前还不清楚,这些基因密码的变化如何引发糖尿病。

为了解决这个问题,Bennett的研究生Jane Healy制备了携带这些相同人类遗传变异的小鼠模型。她和她的同事发现,携带两份r1788w突变的小鼠,比正常小鼠产生了更少的胰岛素。尽管这个缺陷,它们的血糖水平是正常的。因此,研究人员进行了常用的葡萄糖耐量试验――常用来筛查2型糖尿病患者,以确定突变小鼠体内的血糖是如何被清除的。令他们吃惊的是,突变小鼠的糖代谢速度高于正常小鼠。

Healy说:“我们原先认为,这些小鼠的主要问题是产生和分泌胰岛素的β细胞。相反,我们最重要的发现在于,靶细胞吸收的葡萄糖比预期的要多得多。”

完全依靠自己的话,葡萄糖不能进入细胞和组织,而是依赖另一个分子,称为GLUT4转运蛋白。通常情况下,GLUT4挂在细胞外,像个女主人等待客人的到来。当缺乏胰岛素时,它作为一个门铃,给GLUT4发出警报,使其付诸行动并打开大门,让葡萄糖进入细胞。当胰岛素消失时,GLUT4转运蛋白把门关上,反转方向,回到细胞的中间。

然而,博士后Damaris Lorenzo发现,突变小鼠的情况并不是这样的。在进行一些生化实验后,Lorenzo发现,小鼠肌肉和脂肪细胞表面上有很多GLUT4,即使周围没有胰岛素。这意味着无需按门铃葡萄糖就可以进入血流。

当它们年轻的时候,这种门户开放策略是一个优势,因为它能保护动物免受低胰岛素水平的影响。但是当老鼠变老――或者换成一种特别高脂肪的饮食后,就会使它变得越来越胖,最终导致它们发展为胰岛素抵抗。

研究人员认为,很久以前,R1788W突变和较温和的L1622I ,可能提供了一个进化优势。衰老的狩猎类型,不能那么有效地找到下一顿饭,需要获得尽可能多的脂肪来避免饥饿。现在,世界上高脂肪、高热量的食物非常丰富,这些变异使人们患上现代疾病(如肥胖和糖尿病)的风险增加。

本文第一作者Lorenzo说:“如果有这些突变的携带者很早就被发现,他们可以首选个性化的治疗干预。这可能涉及具体策略来管理他们的胰岛素分泌不足,以及坚持正常饮食和积极的生活方式,希望他们可以避免可严重损害生活质量的代谢性疾病。”

接下来,研究人员想要探讨,他们在小鼠体内观察到的效果是否对人类有影响。他们计划对一般人群进行基因分型,找出携带锚蛋白突变的家庭,然后进行家族史以及糖代谢试验,以评估这些遗传变异在细胞水平上的影响。(转化医学网360zhyx.com)


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