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【Science子刊】另辟蹊径 | 新型嵌合体STAR-T有望对抗实体肿瘤

首页 » 《转》译 2天前 转化医学网 赞(2)
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导读
最近,有研究人员证明了一种新型嵌合体STAR-T细胞在多种实体肿瘤模型中的疗效优于传统CAR-T细胞,并揭示了其背后的作用和机制。



CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,其中CAR代表嵌合抗原受体,T细胞是从病人的血液中分离出来的。


众所周知,CAR-T已经彻底改变了血液系统癌症的治疗方法。自2017年以来已有5款CAR-T疗法获FDA批准上市,累计适应证包括急性淋巴细胞白血病、多种类型淋巴瘤和多发性骨髓瘤。然而,CAR-T疗法对实体肿瘤的效果差强人意,包括CAR固有的构造和信号特性的缺陷,以及T细胞的失能和死亡缺陷


近期,有研究团队在《Science Translational Medicine》发表了一篇题为Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors的论文。在实验中,研究人员发现了一种新型嵌合STAR受体T细胞,并证明了在多种实体肿瘤模型中STAR-T细胞的疗效优于传统CAR-T细胞,使用TCR机制的嵌合STAR受体介导对实体肿瘤的强大反应。


在此研究中,研究人员没有进一步修改CAR-T细胞,而是设计了一种合成的T细胞受体和抗原受体(STAR),它结合了CAR的特异性和内源性T细胞受体的内部信号机制。


STAR(Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor),即合成T细胞受体抗原受体,是通过将抗体轻链和重链可变区与T细胞受体的α和β链恒定区相融合而得的双链结构,其α、β链会与T细胞内源性的CD3亚基结合形成复合体。


体外功能实验结果显示,STAR-T细胞展现出和CD28-CAR-T细胞相当的特异性杀伤功能,同时还保持了和4-1BB-CAR-T细胞一样的存活和增殖能力。在动物模型中,STAR-T细胞在控制多种小鼠肿瘤方面表现优于CAR-T细胞,并且没有在CAR-T细胞中经常观察到的衰竭迹象。


同时,STAR-T细胞通过快速诱导胶质母细胞瘤以及肝癌和肺癌的受试小鼠的肿瘤消退,显示出对实体瘤细胞的有效活性。且研究中没有老鼠表现出任何副作用的证据。


此外,STAR受体的信号转导过程和导致的基因表达模式与天然的T细胞受体(TCR)具有高度相似性,而与CAR存在着较大差异。STAR-T细胞和TCR-T细胞无自激活现象,而多种CAR-T细胞均存在较严重的自激活情况,持续的激活使CAR-T细胞更早发生耗竭。


最后,研究者进一步揭示了STAR的构造框架可以兼容多种功能结构域,因此可以根据治疗需要来定制多种功能的STAR-T细胞,包括靶向双靶点、提供共刺激因子信号或增殖信号等。

这些结果表明STAR-T细胞可能是治疗实体肿瘤患者的一个有吸引力的选择。


研究人员说:”STAR-T细胞显示出比CAR-T细胞更高的抗原敏感性,在临床使用中具有降低抗原损失和诱导肿瘤复发风险的潜力


实体肿瘤是近年来世界范围内的一个主题。与传统的CAR-T相比,STAR-T可更好地识别和靶向肿瘤细胞内抗原,它更容易构建,并且对治疗实体瘤具有广阔的前景。(转化医学网360zhyx.com)


参考资料:

https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb5191


注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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