靶向乳酰化疗法！南京医科大学第一附属医院发文：有前景的胶质母细胞瘤治疗策略

近日，南京医科大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“AARS2-SIRT5-Driven DLD K445 Lactylation Promotes Cuproptosis Resistance in Glioblastoma Stem Cells”，本研究中，研究人员通过乳酰化组学分析鉴定出（DLD）是调节铜死亡的关键乳酰化靶点。抑制乳酸代谢、激活SIRT5或使用靶向DLD K445的细胞穿透肽，均能增强ES-Cu在患者来源的胶质母细胞瘤类器官和颅内异种移植模型中的疗效。本研究证实了DLD K445乳酰化是铜死亡耐药的代谢驱动因素，并验证了AARS2–DLD–SIRT5轴可作为胶质母细胞瘤的可成药治疗靶点。

胶质母细胞瘤间质亚型的细胞可塑性与治疗耐药机制研究进展

 01 

胶质母细胞瘤（GBM）仍是中枢神经系统中最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，即使经过最大程度的手术切除、放疗和化疗，仍几乎不可避免地出现复发。越来越多的证据表明，肿瘤复发是由肿瘤内显著的异质性、适应性的谱系可塑性以及胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的持续存在所驱动的。这些细胞具有自我更新、致瘤性和耐受药物压力的能力，并能在微环境刺激下重塑其代谢方式。在胶质母细胞瘤中，间质样恶性细胞状态与肿瘤浸润、炎症反应、治疗抵抗及不良预后相关，提示这种细胞状态可能为应激适应性生存机制提供了一种有利的微环境庇护所。

DLD K445乳酰化与胶质母细胞瘤不良临床预后相关

 02 

为了研究DLD K445乳酸化在胶质母细胞瘤中的临床相关性，研究人员分析了包含138例患者标本的既往建立的胶质母细胞瘤组织微阵列队列中DLD K445乳酸化水平。免疫组织化学染色显示，DLD K445乳酸化在胶质母细胞瘤样本中呈异质性表达，根据染色强度将其分为DLD K445la高表达组和DLD K445la低表达组。与DLD K445乳酸化水平低的患者相比，DLD K445乳酸化高表达的患者总生存期和无进展生存期显著缩短。这些发现表明，DLD K445乳酸化水平升高与胶质母细胞瘤的侵袭性临床行为和不良预后相关。

总的来说，本研究结果确立了胶质母细胞瘤中调节铜死亡敏感性的乳酸响应性DLD K445乳酰化轴。在以糖酵解通量增强和乳酸积累为特征的代谢条件下，AARS2介导的DLD K445乳酰化会抑制PDH酶活性并减少DLAT的硫辛酰化，从而限制与铜死亡相关的DLAT聚集，并促进铜死亡耐受。相反，通过SIRT5介导的去乳酰化或K445-pe靶向肽抑制DLD K445乳酰化，可恢复PDH活性，增强DLAT硫辛酰化，并使胶质母细胞瘤细胞对铜死亡诱导更加敏感。

DLD K445乳酸化在胶质母细胞瘤患者中的临床相关性

结论

 03 

总之，乳酸代谢通过AARS2催化的DLD K445乳酰化赋予GSC铜死亡抗性。这种修饰抑制了PDH活性和DLAT脂酰化，从而减少了铜诱导的DLAT聚集和铜死亡。在多种GBM模型中，通过遗传、代谢和肽介导的DLD K445乳酰化抑制，可恢复铜死亡敏感性并增强ES-Cu的抗肿瘤效果。本研究支持将靶向乳酰化的疗法作为一种有前景的胶质母细胞瘤治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78046

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