重磅综述！系统阐述染色体不稳定性：癌症的“双刃剑”，揭示全新治疗机遇

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Chromosomal instability in cancer: sources, consequences and new therapeutic opportunities”的重磅综述文章：系统梳理了染色体不稳定性（Chromosomal Instability, CIN）在肿瘤发生发展中的核心作用，并深入探讨了将其转化为临床治疗突破口的巨大潜力。

示意图概述

研究背景：什么是染色体不稳定性？

CIN的分类

染色体不稳定性是指细胞在连续分裂过程中频繁发生染色体分离错误的一种动态状态，是侵袭性肿瘤的重要标志。研究发现，CIN可分为两大类：数值型CIN（N-CIN），即整条染色体的获得或丢失；以及结构型CIN（S-CIN），涉及染色体片段的扩增、缺失、易位乃至染色体碎裂等复杂重排。

值得注意的是，这两种类型的CIN并非孤立存在，而是相互交织、彼此加剧。错误分离的染色体容易遭受DNA损伤，而DNA复制或修复缺陷又会反过来促进染色体错误分离，形成恶性循环，推动肿瘤基因组不断“失控”。

癌细胞如何“驾驭”不稳定性？

驱动CIN的机制

与正常细胞不同——正常细胞一旦出现染色体错误，往往会启动衰老或凋亡程序——癌细胞却发展出了一套精妙的适应机制，使其能够在高度不稳定的状态下存活甚至获益。

文章指出，癌细胞通过调控纺锤体组装检查点（SAC）、增强DNA损伤耐受能力、补偿蛋白质毒性负担、重塑能量代谢以及调节免疫信号通路等多种策略，将CIN维持在一个“恰到好处”的水平。这一水平既能最大化地产生遗传多样性，帮助肿瘤逃避治疗、实现转移，又不至于因过度不稳定而导致细胞死亡。

这种微妙的平衡被称为 “CIN悖论” ：低至中等程度的CIN促进肿瘤演进，而过高水平的CIN则会引发遗传灾难，反而抑制肿瘤生长。这一发现为治疗提供了全新思路——进一步推高癌细胞的CIN水平，使其突破耐受极限，即可选择性杀伤肿瘤细胞。

从机制到临床：新兴治疗靶点浮出水面

CIN对癌细胞的影响

基于对CIN分子机制的深入理解，研究者们已经识别出一系列极具潜力的治疗靶点：

• Kif18A：一种对有丝分裂至关重要的驱动蛋白，对CIN癌细胞和全基因组加倍（WGD）后的癌细胞生存不可或缺，但对正常细胞相对非必需。目前已有多种Kif18A抑制剂进入临床前及早期临床试验阶段，展现出良好的选择性和抗肿瘤活性。

• Mps1激酶：作为纺锤体组装检查点的核心激酶，其抑制剂与低剂量化疗药物联用时显示出协同效应，尤其适用于Cdc20高表达的肿瘤亚群。

• Wee1、CHK1等细胞周期检查点激酶：抑制这些激酶可迫使携带未修复DNA损伤的细胞提前进入有丝分裂，导致有丝分裂灾难和细胞死亡，在TP53突变的肿瘤中尤为有效。

此外，表观遗传调控因子EZH2的抑制剂、蛋白质稳态调控药物以及针对cGAS-STING免疫通路的调节剂，均被列为有望攻克CIN肿瘤的新型武器。

癌细胞适应CIN的机制

精准诊断：让CIN“无处遁形”

肿瘤生物学中的CIN悖论

长期以来，CIN的动态特性使其难以被精确测量。传统方法多依赖群体水平的间接指标，无法反映单个细胞层面的真实情况。然而，随着单细胞测序、活细胞成像、空间多组学以及人工智能驱动的多模态数据整合技术的飞速发展，科学家们正逐步实现对CIN的定量化、定性化和时空动态监测。

这些新技术不仅有助于揭示肿瘤内异质性的全貌，还能为患者分层提供依据，指导个体化治疗方案的制定。文章强调：更精确的CIN表征将使我们在单肿瘤水平上定义CIN成为可能，从而开辟靶向治疗的新路径。

靶向CIN的癌症治疗策略

未来展望：从“避之不及”到“为我所用”

曾几何时，染色体不稳定性被视为肿瘤治疗的障碍——它赋予癌细胞强大的适应能力和耐药性。如今，随着对其生物学本质理解的加深，CIN正从一个令人头疼的问题转变为充满希望的治疗窗口。CIN既是肿瘤进化的引擎，也可能成为其致命弱点。未来，通过合理组合靶向CIN依赖性通路的药物，并结合精准诊断工具进行患者筛选，我们有望实现对侵袭性CIN肿瘤的有效打击，开启精准肿瘤学的新篇章。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02940-w

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