Cell 重磅研究！瑞金医院胡琼依/杨程德等团队揭示mRNA编码的双特异性T细胞衔接器，为难治性免疫性血小板减少症带来新希望

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院胡琼依/杨程德等团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一项具有重要意义的临床研究，报道了一种名为ABO2203的新型mRNA脂质纳米颗粒（LNP）制剂——它编码一种靶向CD19的T细胞衔接器（TCE），能够在体内实现深度B细胞清除，为难治性自身免疫性疾病提供了全新的治疗策略。

图形摘要

突破性治疗理念：用mRNA“编程”免疫系统

免疫性血小板减少症（ITP）是一种危及生命的出血性疾病，目前仅有20%-40%的患者在糖皮质激素减量后能维持疗效，大量患者对现有治疗方案反应不佳。近年来，CAR-T细胞疗法和蛋白类T细胞衔接器虽展现出前景，但受限于复杂的制备流程、细胞因子释放综合征（CRS）风险以及给药方式的复杂性。

该研究的创新之处在于：它将编码CD19×CD3双特异性抗体的mRNA封装在脂质纳米颗粒中，通过皮下注射进入人体后，利用人体自身的细胞工厂持续生产T细胞衔接器蛋白，引导T细胞精准杀伤致病B细胞。这一策略兼具“药物安全性”和“细胞疗法的深度”，可谓一举两得。

从实验室到临床：令人振奋的数据

研究团队首先在转基因小鼠模型中证实，与传统蛋白类TCE相比，ABO2203能诱导完全的B细胞清除，同时显著降低细胞因子释放水平。在食蟹猴中，皮下给药展现出了更平缓的药物暴露曲线，降低了CRS风险。

随后开展的首次人体试验纳入16例难治性自身免疫病患者，其中3例继发性ITP患者最早进入有效剂量组，并完成了6个月的随访。这三位患者分别患有系统性红斑狼疮、干燥综合征和抗磷脂综合征合并的难治性ITP，此前均对多种治疗手段无效。

主要疗效结果令人瞩目：所有患者在1个月内即达到完全缓解（CR），且持续至第6个月；外周血CD19+ B细胞在2-3次给药后实现完全清除，骨髓中也检测不到B细胞；血小板计数从基线水平迅速回升，ITP-1从22×10⁹/L升至288×10⁹/L；自身抗体滴度和疾病活动度评分显著下降；成功实现了糖皮质激素减量和免疫抑制剂停用。

安全性优势凸显

ABO2203展现了优异的安全性特征：所有治疗相关不良事件均为1级或2级，未观察到CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。患者仅出现短暂的1级发热和可逆的血小板下降，无需任何预处理用药。研究指出，这一安全性优势源于mRNA平台的独特药代动力学特征：皮下给药后药物浓度缓慢上升，避免了蛋白类药物常见的峰值浓度过高导致的毒性反应。

免疫重建：“重启”而非“摧毁”

更为重要的是，单细胞测序分析揭示了ABO2203治疗后免疫系统的深刻重塑。B细胞在约4个月的清除期后开始重建，新生的B细胞以过渡型和初始型为主，呈现出“幼稚化”特征。BCR克隆型分析显示，治疗前的扩增克隆几乎完全消失，取而代之的是全新的B细胞库，表明免疫系统经历了一次真正的“重启”。这不仅仅是清除致病B细胞，更重要的是，看到了免疫耐受的重建潜力。患者的血小板功能恢复、自身抗体下降，提示这种治疗可能诱导了长期的免疫调节。

研究意义与未来展望

ABO2203的成功验证为mRNA编码TCE平台在更广泛的自身免疫性疾病中的应用铺平了道路。相较于自体CAR-T疗法，它无需淋巴细胞清除、体外细胞制造或长期生产周期，也避免了基因组整合的风险；相较于蛋白类双特异性抗体，它能实现更高的药物暴露和更深的组织穿透。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01014-7

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