​重磅综述！系统阐述胰岛素样生长因子受体信号在生理与疾病中的作用

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Insulin-like growth factor receptor signaling in physiology and disease”的重磅综述文章：系统回顾了IGF/IGFR信号通路从基础发现到临床转化的完整历程，全面剖析了其在癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、骨骼异常及自身免疫性疾病等多种人类疾病中的核心作用，并对当前治疗靶点和FDA获批药物进行了深入评述。

IGF/IGFR信号在人类疾病中的器官特异性致病作用

跨越半个世纪的探索：从“硫酸化因子”到精准治疗靶点

IGF/IGFR信号研究的历史里程碑

IGF信号的发现可追溯至1957年，当时研究人员首次将其识别为一种能刺激软骨摄取硫酸盐的“硫酸化因子”。1972年，该因子被重新命名为“生长调节素”，以反映其作为生长激素介导因子的功能。1976年，由于其与胰岛素在结构和功能上的高度同源性，最终被正式命名为胰岛素样生长因子I和II（IGF1和IGF2）。

此后数十年间，科学家们逐步克隆了IGF基因，阐明了受体的酪氨酸激酶活性，发现了IGF结合蛋白家族，并于1994年首次证实了IGF1R的致癌潜能。2020年，靶向IGF1R的单克隆抗体替妥木单抗（Tepezza）获FDA批准用于甲状腺眼病，成为该通路临床转化的重要里程碑。目前，多种新一代IGF1R抗体及小分子抑制剂正处于临床试验阶段。

精密调控的信号枢纽：结构、调控与传导

IGF/IGFR信号的组成、调控与信号转导

IGF系统由两种主要配体（IGF1和IGF2）、三种受体（IGF1R、IGF2R和胰岛素受体InsR）以及六种高亲和力IGF结合蛋白（IGFBP1-6）共同组成。这些组分协同运作，通过内分泌、旁分泌和自分泌方式，精密调控脊椎动物的发育、生长和生理稳态。

配体结合后，IGF1R和InsR发生自磷酸化，激活两条主要下游信号级联：PI3K-AKT通路（主要调控细胞存活、代谢和生长）和MAPK/ERK通路（主要控制细胞增殖和分化）。而IGF2R则缺乏酪氨酸激酶活性，主要作为清除受体，促进IGF2的内化和溶酶体降解。

值得注意的是，六种IGFBPs以高亲和力结合IGFs，不仅调节IGF的稳定性和分布，还精细调控其与受体的相互作用。其中，IGFBP3和IGFBP5还能与酸不稳定亚基形成三元复合物，将游离IGF的半衰期从10-12分钟延长至12-15小时。

IGF1与IGF2配体结构域的比较结构分析

IGF/IGFBP复合物的层级组装及其结构调控

广泛的信号交互：连接全身生理的网络中枢

IGF/IGFR与其他信号通路之间的交互作用

文章特别强调了IGF信号与其他关键通路的广泛交互。IGF通路与胰岛素、EGF、PDGF、VEGF、Wnt/β-catenin、JAK-STAT和TGF-β/BMP等通路之间存在复杂的双向调控关系，共同协调细胞稳态和疾病进程。

例如，IGF1可通过激活JAK-STAT通路对抗肿瘤坏死因子α的神经毒性作用；IGFBP3通过TGF-βⅡ型受体-Smad2/3轴介导乳腺癌细胞的生长抑制；Wnt信号对IGFBP5的抑制则维持了IGF依赖性乳腺肿瘤的生长。这些发现揭示了IGF信号网络在生理与病理条件下的核心整合作用。

生理稳态中的IGFs系统

疾病中的双重角色：促癌与抑癌的悖论

IGF/IGFR信号在人类癌症中的双重作用

文章指出，IGF/IGFR信号在疾病中表现出令人瞩目的双重角色。在急性髓系白血病中，IGF1R过表达通过PI3K-AKT通路促进白血病细胞增殖，而IGFBP5却发挥肿瘤抑制作用并与更好的总体生存率正相关。在肝细胞癌中，尽管IGF1在临床前研究中显示出致癌活性，但临床上低循环IGF1水平反而与更差的预后相关，较高浓度则预示着更好的生存结局。

这种看似矛盾的现象贯穿于多种癌症类型。在非小细胞肺癌中，IGF1R驱动免疫抑制并与EGFR-TKI获得性耐药相关，而IGFBP3启动子甲基化沉默则与顺铂耐药密切相关。在胶质母细胞瘤中，IGFBP2促进增殖和侵袭，而IGFBP6则作为有利预后标志物，通过旁分泌IGF2/IGF1R信号控制化疗耐药胶质母细胞瘤的扩增。

超越肿瘤：多系统疾病中的广泛参与

除了癌症，IGF信号在心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、骨骼疾病和自身免疫性疾病中也发挥着关键作用。在心肌梗死中，IGF1给药可通过促进巨噬细胞向抗炎表型极化来减少梗死面积并改善长期心功能。在阿尔茨海默病中，IGF1通过下调BACE1减少淀粉样蛋白β的产生，并通过抑制GSK-3β减轻tau蛋白过度磷酸化。在甲状腺眼病中，眶成纤维细胞中IGF1R的显著过表达以及与TSHR形成的功能性复合物，协同增强了透明质酸的分泌——这正是替妥木单抗成功治疗该病的分子基础。

临床转化现状与未来展望

文章详细梳理了当前靶向IGF/IGFR轴的药物治疗策略。在非肿瘤领域，美卡舍明（重组人IGF1）已被FDA批准用于儿童生长障碍，替妥木单抗在甲状腺眼病治疗中取得重大成功，林西替尼正处于甲状腺眼病2b/3期临床试验阶段。在肿瘤领域，靶向IGF/IGFR轴的药物主要分为单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂两大类。然而，由于毒性反应、补偿性InsR信号以及疗效有限等挑战，多数药物尚未获得广泛临床应用。文章指出，IGF1R抑制剂与化疗、免疫治疗或放疗的联合方案正在早期临床试验中接受检验。未来的研究需要采用系统水平和情境特异性的方法，更好地理解IGF信号动态，从而为精准和个性化治疗策略的开发铺平道路。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02811-4

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