突破性研究！复旦大学雷群英/温文玉/尹淼团队首次发现苹果酸酶1是新型L-乳酸传感器，揭示肿瘤代谢异质性调控新机制

近日，复旦大学雷群英/温文玉/尹淼团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表一项突破性研究成果。研究首次发现苹果酸酶1（ME1）是一种此前未被识别的L-乳酸直接传感器，通过感知肿瘤微环境中的乳酸浓度变化，在不同营养条件下驱动肿瘤细胞执行截然不同的命运程序——或促进转移扩散，或维持代谢存活。这一发现为理解肿瘤代谢异质性提供了全新视角，并揭示了潜在的泛癌种治疗靶点。

L-乳酸上调ME1表达水平，而前列腺特异性敲除Me1则抑制肿瘤发生

乳酸：从代谢废物到关键信号分子

长期以来，乳酸被视为糖酵解的终末代谢废物。然而，越来越多的证据表明，乳酸在肿瘤组织中大量积累，平均浓度超过15 μmol/g，局部峰值甚至可达40 μmol/g以上，且呈现出显著的空间分布异质性。在前列腺癌中，乳酸浓度可从3.3 mM波动至20.8 mM。这种高度不均一的分布提示，乳酸可能扮演着重要的信号分子角色。

研究团队利用Pten缺失的前列腺癌小鼠模型发现，前列腺组织中的L-乳酸水平显著升高，达到约20 μmol/g。在营养匮乏的培养条件下，L-乳酸能够显著上调ME1的表达水平，且呈剂量和时间依赖性。更重要的是，在前列腺特异性敲除Me1基因后，Pten缺失小鼠的前列腺肿瘤生长明显受到抑制，小鼠生存期显著延长——64周后，超过70%的Me1敲除小鼠存活，而80%的对照小鼠已死亡。

结构生物学揭秘：ME1如何“感知”乳酸

为了阐明ME1与L-乳酸的相互作用机制，研究团队解析了人源ME1与辅因子NADP⁺、Mn²⁺以及L-乳酸结合的晶体结构。结构分析显示，L-乳酸与ME1的Arg155（R155）残基形成氢键，Mn²⁺离子则在稳定二者相互作用中发挥关键作用。

等温滴量热实验证实，L-乳酸与ME1的结合亲和力为毫摩尔级别。尽管苹果酸与ME1的亲和力更高，但在缺氧条件下，肿瘤细胞内乳酸与苹果酸的摩尔比可达100:3，这使得乳酸在与苹果酸的竞争性结合中占据优势。当研究团队将R155突变为丙氨酸后，L-乳酸的结合能力被彻底破坏。

双面角色：营养充足促转移，营养匮乏保生存

这项研究最引人注目的发现是，ME1感知乳酸后，会根据细胞所处的营养环境启动完全不同的功能程序。

• 在营养充足的条件下，L-乳酸与ME1结合后，触发SIRT5介导的ME1第362位赖氨酸（K362）去乙酰化修饰，进而促进ME1与核转运蛋白KPNA4的相互作用，驱动ME1向细胞核内转位。进入细胞核后，ME1与肝癌衍生生长因子（HDGF）结合，激活Smad2/3信号通路，上调EMT关键转录因子ZEB2的表达，最终促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。体内实验证实，尾静脉注射L-乳酸可显著促进PC3细胞来源的异种移植瘤的肺转移，而阻断ME1核转位后这一效应消失。

• 在营养匮乏的条件下，L-乳酸则引导ME1走上另一条道路。此时，ME1与乳酸脱氢酶B（LDHB）形成功能性复合物，增强线粒体呼吸能力，通过氧化磷酸化途径维持ATP的产生，从而帮助肿瘤细胞度过代谢危机。同位素示踪实验证实，L-乳酸中的¹³C标记碳原子可直接进入三羧酸循环，促进能量代谢。而ME1ᴿ¹⁵⁵ᴬ突变体则完全阻断了这一保护效应。

为进一步验证L-乳酸-ME1轴在体内的功能，研究团队构建了回补ME1ᴷᵀ或ME1ᴿ¹⁵⁵ᴬ的异种移植瘤小鼠模型。结果显示，尾静脉注射L-乳酸可显著抑制ME1ᴷᵀ组肿瘤的生长，但同时促进了肺转移。而在ME1ᴿ¹⁵⁵ᴬ组中，L-乳酸的上述效应均被消除。类似的实验结果在使用MCT1抑制剂AZD3965提高细胞内乳酸水平的实验中也得到了一致验证。

未来展望：从“配角”走向“主角”

该研究拓展了对代谢酶“兼职功能”的认识，即同一代谢酶可通过亚细胞定位的改变实现催化功能与调控功能的分离。鉴于ME1在前列腺癌、肺癌和结直肠癌等多种上皮恶性肿瘤中均高表达，L-乳酸-ME1轴有望成为泛癌种的潜在治疗靶点，为开发干扰二者相互作用的小分子药物提供了理论基础。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02839-6

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