突破性研究！复旦大学附属妇产科医院徐薇/赵世民/康宇团队揭示感染与缺氧协同驱动癌症染色体不稳定性新机制

近日，复旦大学附属妇产科医院徐薇/赵世民/康宇团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项突破性研究成果。该研究首次揭示了感染信号与缺氧/代谢应激通过一条共同的PHD1-TRIM21-CDC20信号轴，协同驱动癌细胞染色体非整倍体性和化疗耐药的分子机制，为攻克肿瘤化疗耐药提供了全新的治疗靶点和理论依据。

宫颈癌中非整倍体与HPV感染的正相关性

研究背景：非整倍体——癌症的标志性特征与治疗困境

染色体数目异常，即非整倍体，存在于超过90%的人类恶性肿瘤中。长期以来，非整倍体不仅是癌症的重要标志，更被证实与化疗耐药密切相关。然而，环境应激因素——如感染和肿瘤微环境中的缺氧——如何诱导非整倍体并促进化疗耐药，其背后的分子机制一直悬而未决。

研究团队一直在思考一个根本性问题：不同的环境应激源，包括感染、缺氧以及细胞内代谢重编程，究竟是各自独立地驱动非整倍体，还是至少部分地汇聚于共同的分子通路？解答这一问题不仅能为精准靶向非整倍体提供机制框架，更有望为改善癌症治疗带来新思路。

核心发现：PHD1-TRIM21-CDC20信号轴——环境应激的汇合枢纽

研究团队通过对临床标本的系统分析发现，HPV阳性的宫颈癌组织相较于HPV阴性样本，表现出显著更低的CDC20蛋白水平和更高的非整倍体程度。这一现象立即引起了研究人员的高度关注。

通过蛋白质组学筛选，团队鉴定出TRIM21是CDC20的新型E3泛素连接酶。更为关键的是，TRIM21对CDC20的识别具有选择性——它优先结合并降解那些在脯氨酸337和340位点未被羟化的CDC20蛋白。

研究发现了一个精巧的双重调控机制。一方面，缺氧和α-酮戊二酸缺乏会抑制双加氧酶PHD1的活性，导致CDC20的羟化水平降低；另一方面，感染信号会激活TRIM21的表达。这两条路径最终‘汇聚’于CDC20，使其丰度下降。

CDC20的减少导致其底物——包括分离酶抑制剂securin和抗凋亡蛋白MCL1——大量积累。Securin的积累促进了染色体的错误分离和非整倍体的形成，而MCL1的积累则增强了癌细胞对化疗药物的抵抗能力。

机制验证：从体外到体内的全面证据链

研究团队在多个层面验证了这一发现：

• 分子层面：质谱分析确认PHD1可直接羟化CDC20的P337和P340位点，这种修饰保护CDC20免受TRIM21介导的降解。

• 细胞层面：在多种癌细胞系中，干扰素-γ模拟感染信号可显著上调TRIM21、下调CDC20，并诱导非整倍体。而敲除TRIM21或引入不能被羟化的CDC20突变体，均可阻断这一效应。

• 动物模型：在小鼠肺癌和宫颈癌移植瘤模型中，联合使用PHD1激活剂抗坏血酸（维生素C）与顺铂，显著抑制了肿瘤生长，效果优于单药治疗。

研究意义与未来展望

研究进一步证实，这一信号轴在胃癌、膀胱癌、胰腺癌等多种实体瘤中普遍存在。重要的是，激活PHD1或抑制TRIM21，均可稳定CDC20、降低MCL1水平，从而恢复癌细胞对化疗药物的敏感性。这一发现提供了一个概念框架，帮助我们理解有害的环境刺激是如何被传递到控制细胞增殖的分子机器中的。PHD1-TRIM21-CDC20轴作为一个广泛保守的信号枢纽，有望成为未来克服化疗耐药的重要治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02956-2（转化医学网360zhyx.com）

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