66.7%目标缓解率！同济大学附属上海市肺科医院发文：优化肺癌围手术期免疫化疗策略的潜在途径

近日，同济大学附属上海市肺科医院研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“Neoadjuvant PD-1 Blockade Tislelizumab (BGB-A317) in Combination With Etoposide and Platinum-Based Chemotherapy for Limited-Disease Small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人员报告了LungMate-006研究的结果，这是首个前瞻性II期临床试验，评估了替雷利珠单抗联合铂类-依托泊苷在局限性小细胞肺癌（LD-SCLC）中的疗效。在15名入组患者中，该方案实现了66.7%的客观缓解率，并使60%的患者接受了根治性手术，且均为R0切除。接受手术的病例中，主要病理缓解和病理完全缓解的发生率分别为44.4%和33.3%。中位无事件生存期和总生存期分别达到21.7个月和32.7个月。PET-CT显示的代谢应答比单纯的影像学缩小更能准确预测病理缓解。全基因组RNA测序发现，治疗后肿瘤从代谢活跃的基线状态转变为细胞外基质重塑、富含癌症相关成纤维细胞（CAF）和巨噬细胞的微环境，同时伴随与肿瘤干性和免疫逃逸相关的基因上调。这些转录组变化提示，在非主要病理缓解（non-MPR）肿瘤中存在间质-髓系介导的适应性耐药机制，并为优化小细胞肺癌围手术期免疫化疗策略提供了潜在方向。

小细胞肺癌流行病学特征与临床治疗现状分析

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肺癌仍然是中国乃至全球最常见且致死率最高的癌症之一。在各类肺癌中，小细胞肺癌（SCLC）约占所有病例的15%。SCLC具有高度侵袭性，其特点是生长迅速，并早期向身体其他部位转移。遗憾的是，大多数患者确诊时，病情已处于晚期阶段，比例高达约70%。尽管已有超过40项III期临床试验和60多种药物被测试，但至今尚未有任何疗法显示出显著改善SCLC患者预后的效果。

批量RNA测序揭示新辅助PD-1为基础的免疫化疗后代谢向细胞外基质的转变及髓系-基质重塑

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鉴于显著的细胞外基质（ECM）特征，研究人员接下来评估了肿瘤微环境的变化。XCell分析显示，治疗后免疫和间质成分发生了明显的重塑。多种独立算法——包括EPIC、CIBERSORT、CIBERSORT-ABS、QUANTISEQ和XCell——一致揭示出癌症相关成纤维细胞（CAFs）以及M1和M2型巨噬细胞亚群均显著增加。CAFs的扩增与观察到的ECM重塑相一致，而不同方法平台均显示巨噬细胞的聚集，提示髓系细胞参与增强，并可能与间质细胞和肿瘤细胞之间存在旁分泌相互作用。与此同时，利用TRUST4进行的T细胞受体库重建显示，适应性免疫组分也出现了功能性的扩张。值得注意的是，治疗后的肿瘤表现出增强的免疫景观，特别是B细胞受体（BCR）克隆型丰富度显著增加，表明尽管未达到主要病理缓解（MPR），但仍存在抗原驱动的淋巴细胞反应。

这些结果共同表明，新辅助PD-1为基础的免疫化疗可驱动代谢向细胞外基质（ECM）转录的协调性转变，并诱导髓系与基质细胞的共进化，其特征为细胞外基质强化、癌相关成纤维细胞（CAF）扩增以及巨噬细胞募集。这种重塑可能促进非MPR肿瘤的持续存在，并代表小细胞肺癌中潜在的治疗耐药机制之一。

大量RNA测序分析揭示了新辅助PD-1为基础的免疫化疗后，代谢相关基因向细胞外基质转录过渡以及间质与髓系细胞的重塑

结论

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新辅助治疗中，替雷利珠单抗联合铂类-依托泊苷用于局限性小细胞肺癌（LD-SCLC）患者，显示出可接受的安全性和可行性，使相当一部分患者得以接受手术切除，并获得令人鼓舞的生存结果。大规模转录组分析显示，接受该方案治疗的肿瘤从代谢活跃的基础状态转变为基质重塑、富含成纤维细胞活化表型（CAF）和巨噬细胞的微环境，提示非主要病理反应（non-MPR）肿瘤中存在间质-髓系介导的适应性耐药机制。这些发现强调了未来在SCLC围手术期免疫化疗策略中整合肿瘤内在特征与微环境重塑的重要性，并揭示了靶向基质及髓系相关耐药通路的潜在治疗方向。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70972

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