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重磅综述！STTT发文系统阐述靶向癌症干细胞的转化见解与临床挑战

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导读	单细胞、空间和谱系追踪方法，结合类器官和离体平台，可以作为连接临床前模型和患者样本的桥梁，指导针对癌症干细胞的联合方案的开发。

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Translational insights and clinical challenges of targeting cancer stem cells”的重磅综述文章：系统梳理了癌症干细胞（CSCs）领域的最新进展、临床转化瓶颈及未来突破方向。

癌症干细胞在治疗抵抗中的特征与作用

癌症干细胞：肿瘤复发的幕后黑手

癌症干细胞是肿瘤中具有自我更新、多向分化潜能和肿瘤启动能力的特殊细胞亚群。它们被认为是驱动肿瘤发生、进展、转移和复发的核心力量。然而，尽管靶向癌症干细胞被视为提升癌症治疗持久性的重要途径，这一策略从实验室走向临床应用的进程却十分缓慢。

文章指出，癌症干细胞并非一成不变的固定细胞群体。传统观点认为肿瘤组织遵循严格的层级结构，癌症干细胞位于顶端，单向分化产生其他肿瘤细胞。但越来越多的证据表明，分化程度较高的肿瘤细胞在特定条件下（如化疗、放疗、缺氧等应激刺激）能够重新获得干细胞特性，这种现象被称为“细胞可塑性”。这种可塑性使得肿瘤能够在治疗压力下快速适应，成为临床耐药和复发的关键机制。

复杂的信号网络支撑癌症干细胞生存

关键癌症干细胞相关发育通路概述：WNT/β-catenin、Notch、Hedgehog 和 Hippo 信号通路

文章详细阐述了维持癌症干细胞特性的多层次信号调控网络，包括发育信号通路（WNT/β-catenin、Notch、Hedgehog、Hippo）、微环境应激响应程序（NF-κB、缺氧信号、铁死亡防御、自噬）以及生长因子和细胞因子驱动的级联反应（TGF-β、受体酪氨酸激酶、JAK/STAT）值得注意的是，这些信号通路之间存在广泛的交叉对话和功能冗余。

支持癌症干细胞行为的微环境与应激调控通路

高分辨率技术重塑癌症干细胞研究范式

生长因子与细胞因子驱动的受体酪氨酸激酶网络调控癌症干细胞信号输出

近年来，单细胞转录组学、空间转录组学、谱系追踪以及患者来源类器官等技术的突破，极大地推动了癌症干细胞研究的深入。这些技术使研究人员能够以前所未有的精度解析肿瘤内部的异质性，定位干细胞样程序在完整组织中的空间分布，并通过时间分辨的谱系重建建立干细胞状态与克隆行为、治疗选择和复发之间的因果关系。

单细胞测序技术已经证明，许多肿瘤内部存在连续的恶性转录状态谱，包括祖细胞样/干细胞样程序以及可在治疗压力下扩增的应激适应或间充质样程序。空间转录组学则进一步揭示了干细胞样程序在肿瘤侵袭前沿、缺氧区域和血管周围等特定生态位中的富集模式。

以突变p53为中心的内在遗传与表观遗传机制赋予癌症干细胞治疗抵抗能力

临床转化面临多重挑战

癌症干细胞生态位与肿瘤微环境在治疗抵抗中的交互作用

尽管基础研究取得了显著进展，但将癌症干细胞靶向策略转化为常规临床实践仍面临诸多障碍。文章总结了几个关键挑战：首先，肿瘤内和肿瘤间的异质性使得单一生物标志物难以有效识别所有癌症干细胞。其次，癌细胞在干细胞和非干细胞状态之间的动态转换增加了治疗靶点的不可预测性。此外，专门的微环境生态位为癌症干细胞提供了保护性支持，使其能够逃避治疗杀伤。

目前，针对信号分子、ALDH相关代谢、端粒酶、癌症干细胞相关抗原及免疫靶点的药物已进入早期或部分后期临床试验阶段。然而，这些药物的疗效往往参差不齐，常受到毒性、通路冗余、生物标志物表达异质性、缺乏有效的药效学生物标志物以及缺乏经过验证的癌症干细胞特异性终点等因素的限制。