Cancer Cell | 亚临床胆汁淤积：破解肠道菌群失调致免疫治疗耐药的代谢密码

近日，国际知名期刊《Cancer Cell》最新发表的一项突破性研究：首次系统阐明了肠道菌群失调如何通过重塑胆汁酸代谢，削弱机体对PD-1阻断免疫治疗的应答，揭示了肠道菌群失调与癌症免疫治疗耐药之间的代谢机制——亚临床胆汁淤积作为肠道微生态失衡的标志物，有望成为预测免疫检查点抑制剂疗效的新型生物指标。

图形摘要

重要发现：肠道菌群失调引发胆汁酸代谢重编程

研究团队发现，广谱抗生素处理或特定肠球菌属（Enterocloster）细菌定植可显著改变小鼠体内胆汁酸的组成特征：次级胆汁酸大幅减少，而牛磺酸结合型初级胆汁酸异常累积。这一代谢紊乱不仅发生在肠道和肝脏，还波及血浆乃至皮下肿瘤微环境。

值得注意的是，将免疫治疗应答患者的粪便微生物移植给抗生素预处理的小鼠，能够有效纠正上述胆汁酸异常，提示恢复健康肠道菌群可能是逆转免疫耐药的重要策略。

甘氨脱氧胆酸：破解免疫耐药的“代谢钥匙”

在众多候选胆汁酸中，甘氨脱氧胆酸展现出令人瞩目的治疗潜力。研究表明，口服补充GDCA（甘氨脱氧胆酸，一种次级胆汁酸）能够显著恢复肠道菌群失调小鼠对PD-1抗体的治疗敏感性。其作用机制包括：

• 上调回肠MAdCAM-1表达：GDCA通过激活回肠法尼醇X受体，恢复因菌群失调而下调的黏膜地址素细胞黏附分子-1表达水平；

• 阻止免疫抑制性Treg细胞迁移：通过维持肠道免疫屏障完整性，减少肠道归巢调节性T细胞向肿瘤引流淋巴结的异常迁移；

• 缓解T细胞耗竭：有效降低肿瘤浸润CD4⁺和CD8⁺ T细胞的LAG3等耗竭标志物表达，维持效应记忆T细胞的功能活性。

单细胞RNA测序分析进一步揭示，GDCA处理的肿瘤微环境中，增殖性T细胞亚群的耗竭相关基因表达下调，而肌酸转运体Slc6a8等促进T细胞活化的基因表达上调。

亚临床胆汁淤积：免疫治疗耐药的新预警指标

研究团队在六个独立癌症患者队列（共计599例）中验证了γ-谷氨酰转移酶升高的预后价值。结果显示，基线期γ-谷氨酰转移酶水平超过正常上限2倍的患者，在接受免疫检查点抑制剂治疗后无进展生存期和总生存期均显著缩短。多变量回归分析证实，γ-谷氨酰转移酶升高是独立于肝转移灶等因素之外的负性预后因子。

进一步的关联分析表明，γ-谷氨酰转移酶水平与血浆中牛磺酸结合型胆汁酸呈正相关，而与可溶性MAdCAM-1呈负相关。接受抗生素治疗的患者γ-谷氨酰转移酶水平更高，且γ-谷氨酰转移酶升高伴随全身炎症标志物和肠道通透性指标的上升。这些发现将亚临床胆汁淤滞确立为肠道菌群失调的替代标志物。研究同时揭示粪菌移植是预防胆汁酸异常积聚的有效策略。

研究意义与未来展望

该研究揭示了肠道菌群-胆汁酸-免疫轴在癌症免疫监视中的核心地位。亚临床胆汁淤积作为一个简便易得的血液检测指标，有望被纳入常规评估体系，帮助临床医生早期识别那些可能对免疫治疗原发性耐药的患者。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00309-0

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