Science 子刊！四川大学贺雪莲团队首次揭示胶质细胞异质性驱动中枢神经系统区域特异性血管生成新机制

近日，四川大学贺雪莲团队在国际知名期刊《Science Advances》发表一项重要研究成果：首次揭示了星形胶质细胞和少突胶质细胞谱系在中枢神经系统血管生成中扮演着截然不同且高度区域特异性的角色，为理解大脑灰质与白质血管网络的差异化构建提供了全新的分子机制框架，并为神经血管疾病和神经发育障碍的靶向治疗开辟了新方向。

区域特异性机制驱动白质和灰质的血管生成

破解“区域密码”：不同脑区为何血管密度迥异？

大脑的正常功能依赖于精密的神经-血管网络协调，以确保充足的氧气和代谢供应。然而，灰质区域的毛细血管密度显著高于白质区域，这一区域差异背后的调控机制长期以来一直是神经科学领域的未解之谜。

研究人员通过单细胞转录组分析结合多种遗传学手段，系统性地探究了胶质细胞在大脑血管生成中的作用。研究发现，星形胶质细胞和少突胶质细胞谱系各自拥有独特的促血管生成分子特征，分别主导着不同脑区的血管发育。

星形胶质细胞：灰质血管的“专属建筑师”

研究显示，星形胶质细胞的缺失会选择性地破坏灰质的血管生成。具体而言，灰质中的星形胶质细胞富集了低氧诱导因子HIF1α，并通过VEGF依赖的信号通路促进血管生长。当研究人员利用遗传工具在小鼠模型中清除星形胶质细胞后，大脑皮层和视网膜的血管密度显著降低，而白质区域的血管则基本不受影响。

值得注意的是，这种调控具有严格的时间窗口。在出生后第7天之后清除星形胶质细胞，只会导致灰质血管缺陷，进一步证实了星形胶质细胞是灰质血管生成的专属调控者。

少突胶质细胞：白质血管化的“幕后推手”

与星形胶质细胞形成鲜明对比的是，少突胶质细胞谱系的丧失会导致白质区域出现严重的血管化不足。研究人员发现，少突胶质前体细胞中富含染色质重塑因子CHD8，该因子能够直接激活包括Tgfa和Sema5a在内的促血管生成基因，从而驱动白质血管发育。

进一步的机制研究表明，CHD8在白质少突胶质前体细胞中呈现高表达，而在浅层皮质的前体细胞中表达极低甚至缺失。这种独特的表达模式恰好与其调控白质血管的功能相吻合。条件性敲除Chd8基因后，小鼠出现了白质血管缺陷和视觉功能障碍，但并未观察到神经元丢失。

研究意义与未来展望

这项研究的突破性意义在于，它确立了一种“分工协作”的胶质细胞血管调控新模式：星形胶质细胞负责灰质血管化，而少突胶质细胞谱系则专门调控白质血管化。这种区域特异性的分子程序不仅解释了大脑不同区域血管密度的差异，也为理解多种神经疾病的发病机制提供了全新视角。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec8123

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