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重塑肿瘤微环境！山东大学齐鲁医院：可实现强效免疫治疗效果的抗肿瘤新策略

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导读	在纤维化三阴性乳腺癌小鼠模型中，mRNA/V@M NPs结合超声治疗显著增强了MHC I和MHC II的激活，增加了CD8 T细胞的浸润并抑制了免疫抑制性肿瘤微环境（TME），从而触发了强大的全身抗肿瘤免疫。

近日，山东大学齐鲁医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Spatiotemporally Ultrasound-Controlled Nanoparticles Reprogramming Immunostimulatory Antigen-Presenting Cancer-Associated Fibroblasts to Enhance Cancer Immunotherapy”，本研究中，研究人员开发了一种基于脂质-聚合物杂化药物递送平台的时空超声控制纳米颗粒（mRNA/V@M NPs），用于共同封装CD74 mRNA和V-9302。这项研究发现，成功重编程的myCAFs可以通过CD74-MHC II通路激活CD4 T细胞、减少细胞外基质（ECM）并促进免疫细胞浸润。为了克服MHC I免疫缺陷的局限性，V-9302被用于诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）并激活树突状细胞（DCs），以补偿MHC I介导的免疫缺陷。总之，在纤维化三阴性乳腺癌小鼠模型中，mRNA/V@M NPs结合超声治疗显著增强了MHC I和MHC II的激活，增加了CD8 T细胞的浸润并抑制了免疫抑制性肿瘤微环境（TME），从而触发了强大的全身抗肿瘤免疫。

癌症相关成纤维细胞亚群异质性与空间分布：从泛清除风险到iCAFs靶向策略

肿瘤微环境（TME）由多种细胞和非细胞成分组成，共同促进肿瘤的生长、侵袭、转移及免疫逃逸。作为TME中最丰富的间质细胞群体之一，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过重塑细胞外基质（ECM）、旁分泌信号传导以及调节免疫反应，在肿瘤进展中发挥核心作用。然而，基于广泛清除CAFs的治疗策略可能会破坏间质结构完整性与ECM的组织架构，从而反向加速肿瘤细胞的播散。这一风险与CAFs亚群显著的异质性和空间分布密切相关。炎症性癌相关成纤维细胞（iCAFs）常富集于肿瘤边缘或血管周围区域，可调控细胞因子和趋化因子信号通路、促进血管生成以及招募髓系细胞；因此，选择性抑制促肿瘤的炎症程序可能有助于缓解免疫抑制和治疗耐药。

mRNA/V@M+US对免疫抑制性TME的调节及ECM重塑

据报道，CD74-MHC II通路可通过破坏肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的表达，促进免疫细胞向肿瘤内部渗透。CAFs作为肿瘤表面的屏障，是目前的研究重点，因此我们评估了肿瘤微环境。研究人员通过三色染色组织学评估了细胞外基质沉积情况，并利用CAF激活标志物（αSMA、S100A4和PDGFR α）以及ECM标志物（COL1A1和纤连蛋白）的免疫荧光染色证实了体内肿瘤ECM的重塑。在对照组中，发现大量胶原沉积在细胞间基质中，而在mRNA/V@M NPs+US组中，胶原含量极少。治疗组（mRNA/V@M NPs+US）肿瘤组织样本中的成纤维细胞激活和ECM标志物表达均低于对照组。实验证实，mRNA/V@M NPs+US在体内重编程CAF后调节了基质细胞，减少了胶原蛋白等细胞外基质的沉积，并增加了免疫细胞的浸润和存活。综上所述，上述结果明确表明，mRNA/V@M NPs与US激活具有协同效应，通过重编程CAF和重塑ECM打破了TNBC的物理屏障，显著增加了CD8+细胞的浸润并重塑了TME，从而实现了靶向乳腺癌的强效免疫治疗效果。