抑制YAP依赖性肿瘤行为！新疆医科大学附属肿瘤医院发文：三阴性乳腺癌治疗新靶点

近日，新疆医科大学附属肿瘤医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“EDNRA Forms a Positive Feedback Loop with the Hippo/YAP Axis to Drive Triple-Negative Breast Cancer Progression”，本研究中，研究人员研究了（GPCRs）作为YAP激活的膜输入信号。鉴定了EDNRA。在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞和异种移植模型中，通过敲低、过表达、内皮素-1（ET-1）刺激及阿特拉森坦阻断等手段验证了EDNRA的功能。采用免疫印迹、RT-qPCR、TEAD报告基因实验、亚细胞定位、分子对接、共免疫沉淀、突变分析、ChIP-qPCR和CRISPRi等方法检测了YAP的调控机制。结果显示，EDNRA与Hippo/YAP特征、不良临床特征及预后差显著相关。EDNRA的缺失或使用阿特拉森坦可抑制肿瘤细胞增殖、迁移、类干细胞群体及异种移植瘤的生长，而EDNRA过表达或ET-1刺激则产生相反效应。EDNRA与Hippo/YAP信号通路形成可靶向的正反馈环路，代表了YAP驱动型TNBC中潜在的治疗脆弱性。

三阴性乳腺癌治疗进展与精准治疗开发需求

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三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均不表达的一类乳腺癌，是乳腺癌中最具有侵袭性的分子亚型之一。TNBC具有显著的分子异质性、高度转移潜能、早期复发以及靶向治疗选择有限等特点。尽管免疫检查点抑制在早期TNBC中已改善了治疗效果，但复发和治疗耐药仍是主要的临床障碍。对于携带胚系BRCA突变的患者，聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂以及抗体-药物偶联物进一步拓展了治疗选择，但在相当一部分病例中仍未能实现持久的疾病控制。近期的临床分析继续支持抗体-药物偶联物在晚期TNBC中的治疗价值，同时也强调了需要开发更多基于生物标志物的精准治疗策略。

阿特拉森坦使三阴性乳腺癌细胞对紫杉醇治疗更敏感

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鉴于EDNRA阻断对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的抑制作用，研究人员接下来研究了阿特拉森坦是否能够增强常用化疗药物紫杉醇（PTX）对TNBC的治疗效果。研究支持了紫杉醇（PTX）与阿特拉森坦之间存在协同作用。接下来，研究人员评估了该联合治疗是否在抑制细胞存活之外，还能增强PTX诱导的其他细胞效应。与单独使用PTX相比，PTX联合300 nM阿特拉森坦在MDA-MB-231和HCC1806细胞中进一步抑制了侵袭迁移能力。流式细胞术分析显示，联合治疗诱导的凋亡细胞比例高于单独使用PTX。此外，EdU增殖实验表明，与单独使用PTX相比，PTX联合阿特拉森坦显著降低了EdU阳性增殖细胞的比例。综上所述，这些结果表明，低剂量阿特拉森坦可使三阴性乳腺癌细胞对PTX更敏感，并增强PTX对恶性细胞表型的抑制作用。

阿特拉森坦可使三阴性乳腺癌细胞对紫杉醇更敏感，并增强紫杉醇诱导的抗肿瘤细胞效应

结论

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这些结果共同表明，EDNRA-YAP反馈环路在三阴性乳腺癌恶性行为中具有重要的机制作用，并凸显了EDNRA作为抑制YAP依赖性肿瘤行为的治疗靶点的潜在价值。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76784

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