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重要致癌转录因子！扬州大学附属苏北人民医院发文：乳腺癌预后生物标志物和潜在治疗靶点

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导读	本研究结果共同揭示了一条此前未被认识的转录-泛素化级联通路，该通路可调控Hippo信号并促进乳腺癌进展，表明这一轴线是一个潜在的治疗靶点，值得进一步验证以抑制转移。

近日，扬州大学附属苏北人民医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“ZBTB11 Promotes Breast Cancer Progression by Activating FBXO28-Mediated MST1 Degradation and Suppressing Hippo Signaling”，本研究中，研究人员发现了一个调控轴，其中转录因子ZBTB11通过增强F-box蛋白FBXO28的表达来促进乳腺癌的侵袭性。ZBTB11可直接结合到FBXO28启动子区域，促进其转录，从而提高FBXO28蛋白水平。研究人员证实FBXO28作为E3泛素连接酶，靶向核心Hippo激酶MST1，促使其发生K48连接的泛素化并经蛋白酶体降解。MST1的减少削弱了Hippo通路活性，导致Yes相关蛋白（YAP）和含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）的磷酸化水平降低，并在细胞核中积累增加，进而激活上皮-间质转化（EMT）相关基因的表达。功能实验表明，破坏ZBTB11-FBXO28-MST1轴可抑制体外和体内肿瘤的EMT、迁移、侵袭及生长；而重新引入FBXO28或敲低MST1则可逆转上述效应。本研究结果共同揭示了一条此前未被认识的转录-泛素化级联通路，该通路可调控Hippo信号并促进乳腺癌进展，表明这一轴线是一个潜在的治疗靶点，值得进一步验证以抑制转移。

乳腺癌转移与上皮-间质转化（EMT）调控机制研究现状概述

乳腺癌仍是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。大多数乳腺癌相关死亡归因于远处转移，这凸显了理解驱动转移进展的分子机制的重要性。上皮-间质转化（EMT）是一种关键的生物学过程，使癌细胞获得更强的迁移能力、侵袭性和转移潜能。尽管多种信号通路（包括转化生长因子-β（TGF-β）、Wnt和Notch）参与调控EMT，但上游转录程序如何与泛素依赖性的翻译后修饰机制协同整合以调控EMT相关信号，目前仍不完全清楚。

ZBTB11-FBXO28-MST1轴预测患者预后并揭示下游对YAP的依赖性

为了评估ZBTB11-FBXO28-MST1轴在体内的功能相关性，研究人员使用经维替泊芬（Verteporfin）处理的MDA-MB-231细胞进行了异种移植实验。维替泊芬是一种常用于抑制YAP/TAZ-TEAD转录活性的药物。ZBTB11敲低和维替泊芬单药治疗均显著抑制了肿瘤生长，而联合治疗表现出最强的抑制效果。沉默MST1可恢复ZBTB11敲低肿瘤的生长，而维替泊芬仍能抑制MST1缺失型肿瘤的进展，表明MST1位于ZBTB11和FBXO28的下游，而维替泊芬则作用于Hippo-YAP通路中MST1的下游。这些实验旨在验证ZBTB11-FBXO28-MST1轴对下游YAP的依赖性，而非直接模拟对ZBTB11或FBXO28的治疗性抑制。异种移植组织的免疫组化染色进一步证实了ZBTB11、FBXO28、MST1、YAP、E-钙黏蛋白和波形蛋白的预期表达趋势。随后，研究人员在一个包含180例乳腺癌病例的组织芯片（TMA）队列中评估了该轴的临床相关性。代表性TMA图像和IRS热图显示了ZBTB11、FBXO28和MST1的表达模式。

生存分析显示，FBXO28高表达预示着较差的总生存期（OS），而MST1高表达则与较好的OS相关。联合生物标志物分析进一步揭示，ZBTB11高/FBXO28高以及ZBTB11高/MST1低的肿瘤具有更差的OS。一致地，无病生存期（DFS）分析表明，与单一标志物相比，FBXO28高、MST1低，以及ZBTB11-FBXO28或ZBTB11-MST1组合特征能更有效地对患者风险进行分层。值得注意的是，三联标志物组合ZBTB11高/FBXO28高/MST1低识别出了生存最差的亚群。综上所述，这些结果支持了ZBTB11-FBXO28-MST1轴的临床相关性，并提示该轴可能作为预后生物标志物及潜在治疗靶点，有待进一步验证，特别是通过未来直接靶向ZBTB11或FBXO28的策略加以确认。