新化疗耐药驱动因素！安徽医科大学第四附属医院发文：靶向耐药晚期疾病的潜在策略

近日，安徽医科大学第四附属医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“A succinylation-based classifier predicts chemotherapy response in prostate cancer and reveals KAT2A as a therapeutic target”，本研究中，研究人员发现高SS肿瘤对多西他赛和顺铂表现出更强的敏感性。单细胞RNA测序发现，KAT2A是具有化疗耐药特征的低SS恶性簇中的关键驱动因子。KAT2A在耐药组织、细胞系和类器官中表达升高。敲除KAT2A可使细胞对化疗更敏感，而异位表达则在体外和体内促进耐药性。机制上，KAT2A介导PIK3R2在K477和K564位点的琥珀酰化修饰，抑制其泛素化和蛋白酶体降解，从而稳定PIK3R2并驱动化疗耐药。KAT2A抑制剂丁内酯3与标准化疗协同作用，可有效抑制肿瘤生长。

前列腺癌诊疗瓶颈：耐药背景下的预测性标志物研发意义

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前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，仍是全球癌症死亡的主要原因之一。尽管手术、放疗和雄激素剥夺治疗对许多局限性疾病的患者有效，但在晚期肿瘤出现耐药后，治疗选择将大大受限。化疗，尤其是基于多西他赛的方案，在部分晚期患者中仍发挥着重要作用。然而，固有性和获得性耐药性显著降低了治疗效果，并与疾病进展和生存率差密切相关。因此，迫切需要基于生物学机制的生物标志物，以更精确地评估风险并预测晚期前列腺癌患者的治疗反应。

KAT2A抑制剂MB-3在体外和体内均能增强多西他赛和顺铂的疗效

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为了定量评估联合效应，研究人员使用CompuSyn软件计算了联合指数（CI）。结果显示，在两种细胞系中，MB-3与多西他赛或顺铂联用的联合指数均小于1，表明具有显著的协同抗肿瘤作用。该体外协同效应为后续体内验证提供了依据。

研究人员建立了使用多西他赛耐药和顺铂耐药的PC3细胞的异种移植模型，以确定MB-3是否能在获得性耐药背景下提高化疗疗效。与单药治疗相比，MB-3联合化疗显著增强了肿瘤抑制效果，这在代表性肿瘤图像、肿瘤生长曲线以及最终肿瘤重量中均得到体现。实验期间，各治疗组之间的体重无显著差异。综上所述，这些数据表明，MB-3能够在体内重新使耐药前列腺癌对多西他赛和顺铂恢复敏感性。

鉴于大多数患者对化疗初期有反应，研究人员接下来通过使用亲代PC3细胞建立皮下异种移植瘤模型，评估MB-3是否能在化疗敏感的初始治疗阶段进一步增强化疗敏感性。结果一致显示，在这一化疗敏感模型中，MB-3联合治疗的抗肿瘤效果优于单用化疗。重要的是，联合MB-3治疗并未加重心脏、肝脏、脾脏和肺等主要器官的毒性损伤。综上所述，这些结果表明，在本研究采用的剂量和给药方案下，MB-3与化疗联用在短期内耐受性良好，不仅可能为耐药性肿瘤提供额外的治疗获益，也可能在初始治疗期间为化疗敏感型疾病带来额外疗效。

MB-3可增强前列腺癌细胞对多西他赛和顺铂治疗的敏感性

结论

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总之，本研究确立了琥珀酰化评分作为整合前列腺癌代谢和免疫特征的稳健生物标志物。本研究将代谢调控、免疫微环境和治疗反应联系起来，从而推动了晚期前列腺癌的精准肿瘤学发展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70737

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