靶向星形胶质细胞！甘肃省人民医院发文：癌症疼痛-抑郁症共病治疗策略

近日，甘肃省人民医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Astrocytic Phenotypic Switching in Posterior Piriform Cortex Orchestrates Bone Cancer Pain–Depression Comorbidity via Purinergic–Noradrenergic Signaling”，本研究发现在肺癌小鼠模型中，存在一种此前未被描述的星形胶质细胞-神经元信号轴，该轴是骨癌疼痛合并抑郁的基础。通过代谢组学、蛋白质组学和纤维光度法分析，研究人员证实星形胶质细胞从具有神经保护作用的A2型向具有神经毒性作用的A1型表型转变，会引发代谢重编程，下调ATP/腺苷/腺苷A2A受体信号通路，并上调去甲肾上腺素转运体，从而损害去甲肾上腺素能传递。靶向星形胶质细胞表型的干预措施，包括米诺环素治疗和Lcn2基因敲低，可使后梨状皮层的神经化学环境恢复正常，并缓解疼痛感知和情绪障碍症状。这些发现揭示了星形胶质细胞功能障碍调控疼痛与抑郁的机制框架，并强调了以星形胶质细胞为靶点治疗癌症相关疼痛-抑郁共病的新策略。

骨癌转移疼痛与共病性抑郁：临床困境与神经机制研究的迫切需求

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骨癌转移是临床面临的主要挑战，约70%的骨骼恶性肿瘤患者会出现此情况，严重影响其生活质量。除了身体疼痛外，这些患者常伴有共病性抑郁症状（CDS），进一步加重其他症状并影响治疗效果。目前的药物干预措施，包括阿片类药物和5-羟色胺-去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂，仅能提供部分缓解，且常伴随不良副作用。这一临床困境凸显了亟需阐明连接痛觉感知与情绪处理的神经生物学机制，从而为疼痛与抑郁共病开发靶向治疗手段。

逆转A1型星形胶质细胞表型可使脑室周围白质神经化学恢复正常并缓解共病行为

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为从基因层面验证星形胶质细胞来源的LCN2的因果作用，将AAV-shLCN2注射至PPC区域，结果同样降低了C3的表达，并保留了mCherry标记的星形胶质细胞中的S100A10染色。Lcn2的敲低在疼痛样和抑郁样行为方面产生了相似的改善效果。为确定这些行为学改善是否依赖完整的去甲肾上腺素（NE）神经传递，另一组接受shLCN2处理的癌症小鼠同时给予α1-肾上腺素能拮抗剂哌唑嗪和β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔；这种联合的肾上腺素能阻断完全消除了Lcn2敲低所产生的镇痛和抗抑郁效应，表明A1向A2表型逆转所介导的行为学恢复依赖于下游的NE信号传导。一致地，利用神经元GRAB-NE2m进行光纤光度测量显示，shLCN2可使TST期间及von Frey刺激时由刺激诱发的NE信号恢复正常，而同时使用哌唑嗪/普萘洛尔治疗则显著减弱了这些NE反应，与行为学功能受损的情况相吻合。为研究上游嘌呤能级联反应，将GRAB-cATP1.0表达于PPC星形胶质细胞中：shLCN2在TST和von Frey刺激期间均恢复了星形胶质细胞的ATP信号，而同时进行的肾上腺素能阻断则消除了这种恢复。与GRAB-Ado1.0m的平行实验表明，shLCN2在两种模式下均使星形胶质细胞的腺苷释放恢复正常，但这一效应再次被联合治疗所消除。

米诺环素治疗和Lcn2 基因敲降恢复PPC NE信号传导并挽救行为缺陷

结论

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总之，本研究发现大脑后顶叶皮层中存在一种星形胶质细胞-神经元信号轴，其中A1型转化驱动了嘌呤能和去甲肾上腺素能功能的协调性缺陷，从而导致癌症疼痛与抑郁共病。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523150

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