Nature 重磅研究！首次系统揭示哺乳动物衰老与死亡的通用转录组蓝图，构建可预测寿命与疾病的新型生物标志物

近日，一项发表于国际顶尖学术期刊《Nature》的重磅研究：通过整合小鼠、大鼠、食蟹猴和人类四种哺乳动物超过25种组织、共计超过11,000份转录组数据，首次系统揭示了驱动哺乳动物衰老与死亡的保守转录组特征。研究不仅构建了高精度的跨物种、跨组织“衰老时钟”与“死亡风险时钟”，更关键的是，发现了这些分子特征在慢性疾病、细胞损伤乃至胚胎发育早期等不同情境下遵循统一的“模块化”架构。该研究为在分子层面量化、监测乃至干预特定生理系统的衰老进程提供了革命性框架。

啮齿动物多组织转录组时钟揭示与衰老和死亡相关的分子变化

研究背景与核心内容

衰老是一个伴随损伤累积、功能下降和死亡率指数增长的系统性过程。尽管遗传、饮食和药物干预已被证明可以调节寿命，但其背后共通的分子机制一直不甚清晰。是否存在一套跨物种、跨组织保守的分子规则，统摄着从正常衰老、早衰模型到延寿干预的生物学过程？

研究团队针对这一根本问题给出了肯定答案。他们构建了一个庞大的转录组（基因表达）数据库，涵盖了4539份啮齿动物（小鼠、大鼠）样本和6626份灵长类（食蟹猴、人类）样本，涉及肝脏、大脑、肌肉、血液等多种组织。基于此，团队成功开发了能够准确预测个体“分子年龄”的转录组时钟。与仅反映时间流逝的“时序年龄时钟”不同，新构建的“预期死亡率时钟”能整合干预措施对寿命的调节效应，从而有效区分短寿模型和长寿干预模型，并能预测慢性疾病状态。

关键发现一：跨物种保守的衰老与死亡核心特征

分析显示，衰老相关的基因表达变化在物种和细胞类型间高度保守。研究人员鉴定出一系列在衰老过程中表达一致上调（如GPNMB、CDKN1A）或下调（如NREP、COL1A1）的基因。其中，编码细胞周期抑制蛋白p21的CDKN1A和编码半乳糖凝集素-3的LGALS3，在多个模型中均显示出与死亡率最强的正相关性。功能分析表明，炎症、干扰素信号、p53通路等随衰老上调，而氧化磷酸化、线粒体翻译、脂肪酸代谢等则下调。

关键发现二：揭示衰老的“模块化”架构

通过基因共表达网络分析，研究团队发现衰老与死亡相关的转录组变化并非杂乱无章，而是有序地分布于28个功能独立的“模块”中。每个模块代表一个核心细胞子系统，如炎症/先天免疫、线粒体翻译/电子传递链、细胞外基质组织等。研究人员据此构建了“模块特异性时钟”，用以量化特定子系统的衰老速度。这种模块化视角带来了前所未有的洞察力。

关键发现三：从体内到体外，损伤积累的共通信号

研究证实，这套死亡率特征具有普适性。无论是在小鼠体内注射脂多糖引发急性炎症，还是在体外培养中使人成纤维细胞经历复制性衰老、代谢抑制或γ射线照射，这些“损伤”均能迅速在转录组时钟上体现为“分子年龄”的加速。相反，细胞永生化、重编程为诱导多能干细胞，则能逆转或降低分子年龄。这表明时钟捕捉的是本质的“损伤负担”，而非单纯的时间流逝。

关键发现四：强大的疾病关联与临床预测潜力

在慢性疾病模型中，大多数疾病（除肝细胞癌外）都加速了整体分子年龄。其中，GPNMB、CDKN1A和LGALS3是贡献最一致的促死亡基因。更重要的是，在人类 Framingham心脏研究的血液样本中，新构建的通用“死亡率时钟”预测死亡时间的能力，与第二代DNA甲基化衰老时钟表现相当，且优于现有的转录组时序年龄时钟。在UK Biobank超过5万人的血浆蛋白质组数据中，GPNMB、CDKN1A和LGALS3的蛋白水平与全因死亡率及心血管疾病、糖尿病、肝硬化和抑郁症等多种疾病风险显著正相关，实现了从分子标志到临床表型的紧密衔接。

关键发现五：年轻血液”与胚胎发育的重焕新生效应

研究还评估了已知的“ rejuvenation”手段。异种共生实验（将年轻与年老小鼠的血液循环系统相连）能显著降低年老小鼠肝脏的“分子年龄”，且该效应在脱离连接后依然持续。其分子特征表现为炎症通路下调与代谢通路上调，恰与正常衰老模式相反。此外，研究人员首次在转录组层面观察到小鼠胚胎发育早期存在一个“分子年龄”重置阶段，约在胚胎第10天达到最“年轻”状态，之后再度开始衰老，这为理解发育与衰老的衔接提供了新线索。

研究意义与未来展望

这项工作为我们提供了一套可解释、可推广的生物标志物系统。它不仅能估算整体生物学年龄，更能精细量化不同细胞子系统的老化程度，使我们能够像工程师检查复杂机器的各个模块一样，评估和靶向生命的衰老过程。这为开发针对特定衰老通路的精准干预策略奠定了坚实基础。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10542-3

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