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抑制巨噬细胞吞噬！中国科学技术大学附属第一医院发文：有前景的胰腺癌治疗靶点

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导读	本研究阐明了去棕榈酰转移酶ABHD17C保护肿瘤细胞免受巨噬细胞吞噬的分子机制，揭示了靶向ABHD17C/BCL6B/CD24信号轴通过巨噬细胞介导的先天免疫通路治疗PC的潜在价值。

5月19日，中国科学技术大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“ABHD17C-Mediated S-Depalmitoylation of BCL6B Enhances CD24 Transcription to Resist Macrophage Phagocytosis in Pancreatic Cancer”的研究论文，本研究旨在探讨ABHD17C在胰腺癌（PC）中巨噬细胞介导的先天免疫中的作用。临床上，ABHD17C在PC组织中异常高表达，并与患者预后不良相关。利用原位细胞来源异种移植建立的NSG小鼠模型，研究人员发现ABHD17C介导的巨噬细胞吞噬抵抗以去棕榈酰化依赖的方式促进肿瘤生长。核内BCL6B的缺失减弱了对抗吞噬信号分子CD24的转录抑制，增加其表达，使PC细胞得以逃避巨噬细胞攻击，最终促进PC进展。因此，本研究阐明了去棕榈酰转移酶ABHD17C保护肿瘤细胞免受巨噬细胞吞噬的分子机制，揭示了靶向ABHD17C/BCL6B/CD24信号轴通过巨噬细胞介导的先天免疫通路治疗PC的潜在价值。

高致死率与亟待突破的诊疗困境

胰腺癌（PC）是最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，预后极差，每年在全球范围内导致超过46.7万例癌症相关死亡。尽管可切除病例通过手术切除联合辅助化疗可延长长期生存期，但大多数患者在疾病晚期、无法治愈时才被确诊，从而失去了根治性治疗的机会。晚期胰腺癌不可切除，且对传统放化疗具有显著耐药性，五年总生存率（OS）低于13%。因此，迫切需要发现新的预后生物标志物，并开发有效的治疗策略来应对胰腺癌。

ABHD17C介导的BCL6B-Cys442去棕榈酰化增强CD24转录

研究人员研究了ABHD17C是否通过去棕榈酰化作用使BCL6B不稳定，从而促进CD24的表达，并缓解其转录抑制。研究人员在12对胰腺癌（PC）和正常组织（ANT）样本中检测了ABHD17C/BCL6B/CD24轴的蛋白水平，结果显示ABHD17C与CD24高表达而BCL6B低表达之间存在相互关联。对PC组织进行多重免疫荧光染色进一步证实了ABHD17C与BCL6B的共定位，以及三者之间的相互表达模式。此外，2-BP处理显著抑制了CD24的表达，且呈时间和剂量依赖性。在蛋白和mRNA水平上，外源性表达ABHD17C均上调了CD24的表达，而该效应可被BCL6B阻断。NSG小鼠肿瘤组织切片的免疫组化结果表明，与载体对照组相比，ABHD17C显著提高了CD24的表达，而BCL6B不仅降低了基础水平的CD24，还完全逆转了ABHD17C在体内诱导的CD24升高。在ABHD17C-KO或BCL6B-OE细胞中，恢复表达野生型ABHD17C能有效破坏BCL6B的稳定性，降低其表达水平，提高CD24含量，并抑制巨噬细胞的吞噬作用。相比之下，催化失活突变体ABHD17C-S211A无法逆转这些变化。此外，BCL6B的Cys442突变未能像野生型BCL6B那样降低CD24的表达。然而，在经2-BP处理或过表达ABHD17C阻断棕榈酰化后，C442S组与野生型组之间的CD24表达无显著差异。BCL6B的过表达可逆转外源性ABHD17C表达对PC的促进作用，无论是在体外还是体内。综上所述，这些结果表明，ABHD17C通过介导BCL6B在Cys442位点的去棕榈酰化，增强CD24的转录，从而抑制巨噬细胞吞噬，并促进PC进展。

ABHD17C介导的BCL6B-Cys442去棕榈酰化增强CD24转录

结论

总之，ABHD17C在胰腺癌（PC）中显著升高，并与不良临床预后相关。核内BCL6B的缺失减轻了“别吃我”信号CD24的转录抑制，增加了其表达，使PC细胞能够逃避肿瘤微环境（TME）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的吞噬，最终加速PC的进展。这些发现强调了靶向ABHD17C/BCL6B/CD24信号轴作为PC治疗策略的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75757

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