新见解！厦门大学附属翔安医院发文：靶向恶性肿瘤的新型治疗策略

近日，厦门大学附属翔安医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Oncogenic driver and therapeutic target: Prolactin signalling axis in retroperitoneal sarcoma”，本研究整合多组学分析发现，腹膜后脂肪肉瘤（RLPS）患者中半乳糖代谢出现显著紊乱，并伴有催乳素（PRL）水平显著升高。进一步对 100 例腹膜后肿瘤患者的血清催乳素水平进行筛查，结果显示，在研究队列中，90%的病例出现高催乳素血症，包括恶性肉瘤和良性肿瘤。在临床样本、细胞和动物水平的研究发现，血清中异常升高的催乳素可源自肉瘤组织。机制研究发现，（SOX4）是此前未被认识的催乳素转录调节因子。功能上，催乳素不仅促进脂肪肉瘤细胞和纤维肉瘤细胞增殖，还赋予其对 MDM2 抑制剂的耐药性。本研究表明，催乳素（PRL）可作为致癌驱动因子和治疗靶点。SOX4–PRL–c-MYC信号轴的鉴定为开发靶向该恶性肿瘤的新型治疗策略提供了可行的见解。

肉瘤：罕见间充质肿瘤的分类与特征

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肉瘤是一类罕见的源自间充质的肿瘤，包括源自脂肪、纤维、神经、肌肉和血管等多种组织的恶性肿瘤。这些异质性肿瘤表现出广泛的生物学多样性，有超过 100 种组织学上不同的亚型分布于多个解剖部位：腹膜后间隙、躯干、头颈部、内脏器官和四肢。目前世界卫生组织的分类系统将肉瘤分为三大类：（1）软组织肉瘤（STS），（2）内脏肉瘤和（3）骨肉瘤，这反映了它们不同的生物学行为和治疗意义。软组织肉瘤占成人实体瘤的 1%。

PRL 促进纤维肉瘤和脂肪肉瘤细胞模型中的恶性增殖和化疗耐药性

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鉴于在腹膜后脂肪肉瘤和纤维肉瘤患者中观察到 PRL 显著升高，研究人员使用代表性的 HT1080（纤维肉瘤细胞）和 SW872（脂肪肉瘤细胞）细胞系研究了其在肿瘤增殖和化疗耐药性中的功能作用。利用PRL下调的SW872细胞进行的体内验证显示，与对照组相比肿瘤体积减小，证实了PRL在恶性进展中促进增殖的作用。基于这些发现，研究人员采用单克隆克隆技术分离出了SW872和94T778细胞亚系，这些亚系表现出增强的PRL敲除效率。

为了评估生理相关性，研究人员在增殖实验中使用了患者来源的血清（5% v/v）。

鉴于RPS的特征性化疗耐药性，研究人员研究了PRL在治疗反应中的作用。

研究人员随机选取了12例腹膜后脂肪肉瘤（T1–T12）和6例纤维肉瘤（T13–T18）病例，以及相邻的正常脂肪组织，以评估MDM2的表达情况。与相邻的正常脂肪组织相比，12例脂肪肉瘤组织中有8例、6例纤维肉瘤组织中有6例表现出显著升高的MDM2表达。这些发现进一步强调了靶向MDM2在治疗腹膜后肉瘤（RPSs）中的巨大潜力。然而，多项早期临床试验未能显示MDM2通路抑制对去分化脂肪肉瘤（DDLPS）有益。这表明PRL介导的MDM2相关耐药性可能参与了抗MDM2治疗策略。

研究结果还表明，PRL介导的MDM2相关耐药性可能独立于p53发挥作用。这些发现证实高催乳素血症是脂肪肉瘤/纤维肉瘤增殖和 MDM2 靶向治疗耐药性的双重驱动因素，同时确定催乳素信号传导是 RPS 治疗中具有治疗可行性的途径。

在肉瘤模型中对催乳素介导的增殖和化疗耐药性的功能表征

研究意义

 03 

这些发现为靶向催乳素（PRL）阻断的新型治疗手段提供了可能，为垂体生殖细胞瘤（RPS）的管理提供了宝贵见解。通过药物或受体抑制来靶向催乳素信号轴，是减缓肿瘤进展和复发的一个战略途径，值得进一步探索。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70669

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