二期临床试验！美国威斯康星大学学者发文：PD-1 阻断疗法在前列腺癌治疗中的新发现

近日，美国威斯康星大学学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Phase 2 trial of pTVG-HP ± pTVG-AR DNA vaccines and pembrolizumab in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC)”，本研究发现DNA 疫苗和帕博利珠单抗的联合治疗在前列腺特异抗原（PSA）下降和客观缓解方面显示出抗肿瘤活性。加入 pTVG-AR 并未显著提高临床疗效指标；然而，它与表达雄激素受体（AR）的组织的毒性略有增加有关。

mCRPC治疗：现状、挑战与联合疗法方向

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转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）每年在美国导致近 36000 人死亡。过去 20 年间，（FDA）已批准了多种疗法，这些疗法均基于其能延长该 mCRPC 人群总体生存期的能力，但每种药物的中位生存期获益约为 3 至 4 个月，这凸显了对获益更大的疗法的需求。获批的药物包括西普利尤单抗-T，这是一种针对前列腺肿瘤抗原前列腺酸性磷酸酶（PAP）的自体疫苗，以及派姆单抗，该药仅获批用于一小部分微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤患者。这些药物的获批表明，基于免疫的疗法在 mCRPC 的治疗中可发挥积极作用。可是，靶向 CTLA-4 和/或 PD-1/PD-L1 的 T 细胞检查点抑制剂，尽管对某些癌症类型有显著疗效，但在没有高突变负荷或 MSI 的前列腺癌患者中却几乎没有获益。使用这些药物与其他疗法联合应用的研究表明，这些药物可能具有更强的活性，因此联合疗法，包括与其他免疫靶向药物联合，是提高其疗效的合理方向。

研究过程

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在本次试验中，仅在少数患者外周血样本中检测到针对疫苗抗原的免疫反应。因此，免疫反应与良好临床结局之间没有可检测到的关联。这些比率低于研究人员在使用 pTVG-HP 或 pTVG-AR 的试验中先前观察到的比率。此外，研究人员先前观察到与 T 细胞活化和募集相关的血清细胞因子和趋化因子的变化，包括 IFNγ、IL-12、IL-2、IFNα、CXCL9 和 CXCL10。在本次试验中，在相似的 6 周时间点未观察到这些变化。研究人员推测这些差异可能与疫苗接种方案有关，因为研究人员先前观察到，每 3 周接种疫苗的免疫反应率低于每 2 周接种疫苗。在那项试验中，研究人员还观察到每 2 周接种疫苗和每 4 周使用派姆单抗的患者疾病进展时间更长；然而，在本次试验中，研究人员不得不设计一个接种时间表。值得注意的是，检测到的大多数免疫反应都出现在治疗后的早期时间点，这表明免疫反应可能随时间推移而减弱。关于人类癌症疫苗的最佳接种安排，目前几乎没有信息。然而，研究人员的一项研究使用了小鼠肿瘤模型，发现每周接种抗肿瘤疫苗可产生强大的效应细胞和抗肿瘤效果，但与加强免疫接种间隔更长的方案相比，其诱导长期保护性免疫的效果较差。最终，肿瘤内发生的免疫变化对于研究作用机制和耐药性最为关键，因此未来的研究将优先考虑评估肿瘤组织中的免疫变化。在之前仅使用 pTVG-HP 疫苗的试验中，虽然观察到了 PSA 上升速率的变化，但并未出现 PSA 下降的情况。因此，观察到的 PSA 下降与联合效应相符，即 PD-1 阻断与疫苗接种相结合，而非单独使用其中任何一种，正如我们在动物模型中所观察到的那样。

结论

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总的来说，这些发现表明，在前列腺癌的治疗中，肿瘤特异性 T 细胞的激活，无论是通过抗肿瘤疫苗接种还是其他可能的 T 细胞激活疗法，都需要与 PD-1 阻断疗法相结合，PD-1 阻断疗法才能发挥作用。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014323#sec-21（转化医学网360zhyx.com）

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