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新免疫代谢轴！南京医科大学附属口腔医院/南京医科大学合作发文：口腔鳞癌潜在治疗策略

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导读	本研究结果揭示了乳酸 - C/EBPα - CD74 轴在塑造肿瘤相关巨噬细胞功能方面所起的关键作用，并为口腔鳞状细胞癌的免疫治疗提供了潜在的治疗靶点。

近日，南京医科大学附属口腔医院/南京医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Lactate-induced metabolic reprogramming of TAMs impairs antigen presentation capacity via C/EBPα–CD74 axis in oral squamous cell carcinoma”的研究论文，本研究证明了肿瘤微环境中的乳酸积累会诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）发生代谢重编程，从而促使 C/EBPα 发生乙酰化，进而抑制 CD74 的表达。CD74 的这种下调会损害 TAMs 的抗原呈递能力，抑制 T 细胞的活化，最终促进口腔鳞状细胞癌（OSCC）的进展和复发。本研究结果揭示了乳酸 - C/EBPα - CD74 轴在塑造肿瘤相关巨噬细胞功能方面所起的关键作用，并为口腔鳞状细胞癌的免疫治疗提供了潜在的治疗靶点。

口腔鳞状细胞癌：聚焦肿瘤微环境，揭秘巨噬细胞表型可塑性

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中最常见的类型，在全球范围内位居第六大常见癌症。术后复发和淋巴结转移仍是影响 OSCC 患者预后的关键因素。随着精准医疗的出现以及免疫检查点阻断（ICB）疗法的应用，肿瘤微环境（TME）已被认为是影响肿瘤进展和预后的一个关键因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）被认为是 TME 中最丰富的免疫细胞类型。由于其显著的功能可塑性和异质性，TAMs 在调节抗肿瘤免疫方面发挥着关键作用。一方面，TAMs 可通过 PD-L1/PD-1 促进调节性 T 细胞（Treg）的分化，同时抑制 CD8+T 细胞的肿瘤细胞杀伤活性，从而抑制 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。另一方面，它们可以采取促炎表型，增加 TNF-α 和 IL-12 的分泌，激活自然杀伤（NK）细胞，直接吞噬肿瘤细胞，并通过抗原呈递刺激 T 细胞的细胞毒性。巨噬细胞表型可塑性的分子机制尚未完全明了。

乳酸通过C/EBPα乙酰化抑制CD74转录

为了确定乳酸抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中 CD74 表达的上游调控机制，研究人员用不同浓度的乳酸处理骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）。为了确定 CD74 表达的转录调节因子，研究人员对 PROMO：ALGGEN 启动子分析和转录因子结合位点预测（PROMO）、基因转录调控数据库（GTRD）以及 ChIP-Atlas 数据库的预测结果进行交叉分析。

然后研究人员评估了肿瘤环境中乳酸的影响。研究人员发现乳酸处理显著削弱了 C/EBPα 与 Cd74 启动子的结合，这表明乳酸通过抑制 C/EBPα 的活性来干扰 Cd74 的转录。此外，在晚期肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以及经乳酸刺激后，C/ebpα 的表达也有所降低。

为了进一步评估 C/EBPα 乳酰化在口腔鳞状细胞癌（OSCC）体内相关性，研究人员检测了原发性和复发性肿瘤模型中巨噬细胞内 C/EBPα、CD74 和乙酰赖氨酸的表达。复发性肿瘤中 CD74lo 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润增加，且 C/EBPα 与乙酰赖氨酸共定位增强。

通过使用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活剂 iTSA 处理，可增加体外肿瘤细胞上清液刺激的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中 CD74 的表达，并恢复其抗原呈递功能。一致地，在体内肿瘤建立期间给予 iTSA 可显著增加 CD74hi TAMs 的浸润并抑制肿瘤生长。这些数据综合表明，针对 C/EBPα 的乳酰化进行干预可能成为治疗口腔鳞状细胞癌的一种潜在策略。