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肝癌发病机制新见解！中山大学附属第八医院/青岛市市立医院合作发文：肝癌治疗潜在靶点

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导读	这些发现表明 BPGM 可作为 HCC 的潜在治疗靶点。

近日，中山大学附属第八医院/青岛市市立医院研究团队合作公共在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Hepatocyte BPGM Induces RET Lactylation and Macrophage Reprogramming to Promote Tumorigenesis in Hepatocellular Carcinoma”，本研究中，临床样本分析显示，BPGM 表达在肝细胞癌（HCC）组织中上调，并与不良预后相关。肝细胞特异性 Bpgm 基因敲除显著减轻了（DEN）诱导的小鼠肝细胞癌的发展。空间转录组学和单细胞 RNA 测序显示，肝细胞特异性 Bpgm 基因敲除减少了单核细胞/巨噬细胞的浸润，并降低了肿瘤相关巨噬细胞的 M2 极化。此外，BPGM 过表达促进了肝细胞癌细胞的增殖和迁移，并增强了细胞内乳酸的积累。该研究揭示，肝细胞中的 BPGM 可通过增加恶性细胞中 RET 的乳酰化来增强其表达，并促进巨噬细胞向 M2 极化，这两者均有助于肝细胞癌（HCC）的进展。这些发现表明 BPGM 可作为 HCC 的潜在治疗靶点。

肝细胞癌的高度恶性及代谢重编程（含瓦伯格效应）研究紧迫性

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，在全球发病率中排名第六，在癌症相关死亡率中排名第三。由于其起病隐匿、进展迅速且易发生转移，HCC 具有高度恶性。因此，阐明 HCC 的分子发病机制并发现更多特异性的抗癌治疗靶点迫在眉睫。

代谢重编程是包括肝细胞癌（HCC）在内的癌症的一个关键特征，它使肿瘤细胞能够获得代谢适应性以支持持续增殖。瓦伯格效应是代谢重编程中最广为人知的特征，这是一种现象，即肿瘤细胞即使在常氧条件下也优先通过有氧糖酵解而非线粒体氧化磷酸化来代谢葡萄糖。因此，有氧糖酵解导致高葡萄糖消耗和乳酸积累。

抑制 BPGM 可在体内抑制肝细胞癌肿瘤生长

为了分析 BPGM 在肝癌发生中的作用，研究人员利用 CRISPR-Cas9 和 Loxp-Cre 技术构建了肝细胞特异性 Bpgm 基因敲除小鼠模型。通过腹腔注射（DEN）诱导肝癌小鼠模型。与 Bpgm-CON 小鼠相比，Bpgm-CKO 小鼠肝脏中 Bpgm mRNA 表达显著降低（p < 0.01），而在心脏、大脑或肾脏中未检测到差异。这些结果证实了肝细胞特异性 Bpgm 基因敲除小鼠模型构建成功。Bpgm-CON 小鼠肝脏表面可见大量大小不一的结节，几乎占据了整个肝脏表面。而在 Bpgm-CKO 小鼠中，肝脏外观、颜色和硬度几乎与正常肝脏相似，仅在肝脏表面有少量结节。总体而言，与 Bpgm-CON 小鼠相比，Bpgm-CKO 小鼠的肝脏重量（p < 0.001）、最大肿瘤直径（p < 0.05）和肿瘤数量（p < 0.05）均显著降低。对肝脏进行苏木精-伊红（H&E）染色进一步证实了 Bpgm-CON 小鼠肝脏中肝细胞癌的形态特征。此外，敲除 Bpgm 显著降低了血清和肝脏中总胆固醇（TC）的水平（p < 0.001）。与 Bpgm-CKO 小鼠相比，Bpgm-CON 小鼠表现出更严重的纤维化，这通过免疫组化（IHC）染色α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）（p < 0.0001）和天狼星红染色（p < 0.01）得以证实。Ki-67 的免疫组化染色显示，Bpgm-CON 小鼠的增殖能力显著高于 Bpgm-CKO 小鼠（p < 0.001）。综上所述，肝细胞特异性 BPGM 缺乏可抑制肝细胞癌（HCC）的进展，表明 BPGM 可能参与肝癌的发生。