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【Cell】以色列学者发文：揭示免疫逃逸新机制并提出增强肿瘤免疫力的治疗途径

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导读	尽管黑色素瘤细胞通常表达大量突变蛋白，但反应性 T 细胞的浸润却很少能引发根除肿瘤的免疫反应。

12月15日，以色列特拉维夫大学等单位学者在期刊《Cell》上发表了研究论文，题为“HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion”，本研究中，研究人员发现，黑色素瘤细胞分泌的大细胞外囊泡（即黑素体）表面装饰有主要组织相容性复合体（MHC）分子，这些分子通过 T 细胞受体（TCR）刺激 CD8+ T 细胞，导致 T 细胞功能障碍和细胞凋亡。免疫肽组学和 T 细胞受体测序（TCR-seq）分析表明，这些黑素体携带与 MHC 结合的肿瘤相关抗原，其亲和力和免疫原性更高，与肿瘤细胞原位竞争直接的 TCR-MHC 相互作用。对黑色素瘤患者的活检分析证实，黑素体捕获浸润淋巴细胞，诱导部分活化，并降低 CD8+ T 细胞的细胞毒性。在体内抑制黑素体分泌显著减少了肿瘤的免疫逃逸。这些发现表明，MHC 输出保护黑色素瘤免受 T 细胞的细胞毒性作用。本研究揭示了一种新的免疫逃逸机制，并提出了增强肿瘤免疫的治疗途径。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9

黑素体对T细胞功能影响及黑色素瘤免疫治疗现状

细胞毒性 T 细胞浸润肿瘤微环境（TME）与临床预后改善相关，免疫疗法旨在利用这种免疫反应。目前的策略包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的扩增、工程化 T 细胞以及检查点阻断。黑色素瘤是人类最致命的皮肤癌，每年新增病例约 10 万例，一直是癌症免疫疗法的典型模型。然而，尽管肿瘤表达的改变或新抗原可被 TILs 识别，但仍有约 50%的患者对治疗产生耐药性。这种免疫逃逸的机制尚未完全明了。

黑素体是黑色素细胞特有的大型细胞外囊泡（200 - 500 纳米），通过向邻近细胞运输黑色素色素来保护皮肤细胞免受紫外线诱导的 DNA 损伤。黑素体与外泌体在谱系限制和货物组成方面有所不同。我们之前的研究表明，黑色素瘤来源的黑素体可驱动成纤维细胞转化、淋巴瘤发生、巨噬细胞分化以及耐药性。此外，黑素体通过排出化疗药物，促进黑色素瘤耐药性。临床上，黑素体的生成随疾病阶段而变化，活跃的黑素生成会降低生存率，而且在白癜风中黑素体蛋白会被 T 细胞识别。然而，黑素体是否直接调节 T 细胞功能尚不清楚。

黑色素瘤细胞抑制黑色素颗粒分泌会阻止肿瘤进展并诱导CD8+ T细胞的浸润

为了测试当黑素体分泌受抑制时黑色素瘤的发展情况，研究人员使用了脱色剂曲酸，它能阻断黑色素生成的限速酶酪氨酸酶。与溶剂和佛司可林对照组相比，曲酸显著降低了黑色素瘤的色素沉着和黑素体分泌，但不影响黑色素瘤的增殖。由于抗原呈递需要 MHC I 类分子，研究人员检测了 MHC I 类分子的表达，发现曲酸与 IFNγ 不同，对 MHC I 类分子的表达没有影响。曲酸也不会改变活化 CD8+ T 细胞的增殖或凋亡，这表明其脱色作用是特异性的，且独立于 MHC I 类分子的调节。

在确认了曲酸不会直接影响黑色素瘤的生长或 CD8+T 细胞的存活后，研究人员在小鼠黑色素瘤模型中对其进行了测试。为了评估黑素体对肿瘤微环境中免疫细胞的影响，研究人员对携带 B16-F10-荧光素酶黑色素瘤的 C57/BL6J 小鼠在使用曲酸或二甲基亚砜（DMSO）处理后肿瘤浸润的 CD45+细胞进行了质谱流式细胞术检测。