最新发现! 挪威学者发文：二甲双胍可作为POLG相关疾病的潜在治疗手段

近日，挪威卑尔根大学研究学者在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Metformin Restores Mitochondrial Function and Neurogenesis in POLG Patient-Derived Brain Organoids”，本研究中，研究人员利用源自患者的诱导多能干细胞（iPSC）构建的皮质类器官被用于模拟 POLG 相关神经退行性疾病，并评估二甲双胍的治疗潜力。单细胞 RNA 测序揭示了多巴胺能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元亚型存在不同的脆弱性，其中多巴胺能神经元表现出最严重的损失和线粒体转录组缺陷。二甲双胍治疗（250 微摩尔，2 个月）显著恢复了神经元身份、亚型特异性基因表达和线粒体功能。这些发现共同表明，二甲双胍能够增强多种神经元亚型的线粒体完整性和神经功能，并为二甲双胍作为治疗 POLG 相关疾病的一种潜在疗法提供了机制上的见解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417721

线粒体DNA的合成与修复：Polγ不可或缺性

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DNA 聚合酶γ（Polγ）是线粒体 DNA（mtDNA）的主要复制聚合酶，还在多种 mtDNA 修复途径中发挥着关键作用。人类的 POLG 和 POLG2 基因分别位于 15q26.1 和 17q24.1 染色体上，分别编码 Polγ 的催化亚基和辅助亚基。作为全酶，Polγ 由执行 DNA 聚合作用的 POLG 催化亚基和增强连续性的 POLG2 辅助亚基组成。这种酶在维持线粒体基因组的完整性和功能方面发挥着核心作用。Polγ 对线粒体生物发生过程中 mtDNA 的合成至关重要，还能修复因代谢活动和氧化应激而累积的 mtDNA 损伤。鉴于线粒体拥有自身的基因组，准确的复制和修复对于维持能量产生和整体细胞稳态至关重要，尤其是在大脑和肌肉等能量需求高的组织中。

二甲双胍恢复POLG脑类器官线粒体功能与神经元完整性

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研究人员先前证实二甲双胍能显著改善线粒体膜电位、ATP输出和mtDNA拷贝数。从机制上看，二甲双胍通过激活AMPK和SIRT3、抑制mTOR、增强线粒体生物发生与融合（如PGC-1α、OPA1）并促进线粒体自噬（LC3B、BNIP3）发挥作用。

为了评估POLG来源的皮质类器官的线粒体功能、神经元完整性及细胞应激状态，研究人员采用关键标志物进行了免疫荧光染色分析。与未经处理的POLG类器官相比，经二甲双胍处理的POLG类器官显示出BAX、cleaved caspase 3和GFAP信号显著降低，提示细胞凋亡减少和反应性星形胶质细胞增生减弱。相应地，MAP2表达水平升高，表明神经元再生能力增强。此外，经二甲双胍处理后，POLG与POLG2类器官中的POLG蛋白含量均有所提升，且处理组样本的VDAC信号强度高于未处理组。定量分析证实了这些发现，显示经二甲双胍处理的类器官中BAX、cleaved caspase 3和GFAP表达显著降低，同时MAP2水平上升。这些结果表明，二甲双胍能减轻细胞应激，并在POLG突变皮质类器官中促进神经元存活。

为深入评估线粒体功能，研究人员使用一组线粒体特异性荧光探针对皮质类器官进行了流式细胞分析。研究人员进一步研究了二甲双胍对线粒体DNA维持的作用。通过ND1/APP比值的qPCR分析，发现二甲双胍处理使POLG类器官的线粒体DNA拷贝数显著增加。

综合这些结果表明，二甲双胍可缓解线粒体功能障碍并恢复mtDNA拷贝数，减少氧化和钙相关的细胞应激，同时支持POLG患者来源的皮质类器官中的线粒体维持和神经元恢复。

对源自 POLG 患者诱导多能干细胞（iPSCs）的皮质类器官的线粒体功能、标志物表达以及线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数进行测量，并与未经处理的对照组进行比较。

结论

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本研究表明，二甲双胍显著增强了POLG患者来源的皮质类器官的神经元恢复和线粒体功能。通过促进神经发生、突触连接及线粒体生物能量学，二甲双胍有效对抗了与POLG相关神经退行性疾病的关键病理特征。尤为重要的是，非靶向代谢组学分析显示，二甲双胍能诱导广泛的代谢重编程，包括恢复能量代谢、氧化还原平衡、氨基酸利用以及解毒途径。这些代谢物水平的变化补充了在易损神经元亚型中观察到的转录组学和表型改善，为二甲双胍的治疗效果提供了强有力的机制支持。综合来看，这些发现凸显了二甲双胍作为线粒体疾病再利用治疗药物的潜力，并建立了一个强大的人类类器官平台，用于进一步的疗法发现。这项工作为未来靶向线粒体疾病的精准医学策略中二甲双胍的临床前验证和临床转化奠定了重要基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417721

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