重磅研究！首次系统揭示三级淋巴结构在胃癌免疫微环境中的关键作用，开发创新工具精准预测免疫治疗反应

近日，中国人民解放军总医院第一医学中心、军事医学科学院等单位一项发表于国际知名期刊《Nature Communications》的重磅研究：通过单细胞和空间转录组技术，首次系统揭示了三级淋巴结构（TLS）在胃癌免疫微环境中的关键作用。研究发现，位于肿瘤内部的三级淋巴结构富含CXCL13⁺ T细胞和高效应的免疫细胞，这些细胞与高内皮小静脉相互作用，共同构成抗癌免疫前线。基于这一发现，研究人员开发的单细胞/空间三级淋巴结构特征工具能精准预测胃癌患者免疫治疗反应，准确率高达79.5%。这一发现为优化胃癌免疫治疗策略提供了新方向。

研究背景和实验设计

不同TLS状态胃癌的单细胞与空间转录组图谱

三级淋巴结构（TLS）是肿瘤微环境中形成的异位淋巴组织，在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。本研究通过对30例胃癌标本进行单细胞和空间转录组分析，根据三级淋巴结构的空间分布将胃癌分为三类：肿瘤内TLS、瘤周TLS和无TLS胃癌。 

重要的是，研究发现不同位置的TLS具有显著不同的临床意义。含有肿瘤内TLS的胃癌患者总生存期和无进展生存期明显更长，且对免疫治疗的反应最佳。 

单细胞分析显示，肿瘤内TLS富集了多种关键免疫细胞：CXCL13⁺ T淋巴细胞、CXCR5⁺生发中心B细胞、LAMP3⁺CD80⁺激活的树突状细胞和SELP⁺ACKR1⁺高内皮小静脉细胞。 这些细胞共同构成了一个高效的免疫监测网络，类似于肿瘤内部的“免疫前哨站”，持续监控并攻击肿瘤细胞。 

核心发现与机制解密

不同TLS状态胃癌的空间细胞与分子特征

本研究最关键的发现是揭示了高内皮小静脉在招募免疫细胞至肿瘤内部的作用机制。 研究团队通过细胞互动分析发现，高内皮小静脉通过表达VCAM1和ICAM1，招募并激活CXCL13⁺ T细胞。这些T细胞随后通过CXCL13-CXCR5轴与B细胞进行交流，共同促进TLS的形成。 

体外实验进一步验证了这一机制：CXCL13刺激能够上调高内皮小静脉表达的血管粘附分子，从而增强T细胞的迁移和招募能力。 这一发现揭示了TLS形成的关键细胞级联反应，为理解肿瘤免疫循环提供了新视角。高内皮小静脉作为引导员，CXCL13⁺ T细胞作为先锋部队，B细胞作为主力军，共同在肿瘤内部建立有效的免疫阵地。 

开发创新工具实现精准预测

预示阳性免疫治疗应答的独特单细胞空间TLS（ssTLS）特征谱

基于对三级淋巴结构（TLS）细胞组成的深入分析，研究团队开发了一个单细胞/空间TLS特征评分系统。 

这一系统不仅包含传统的TLS标志基因，还整合了关键免疫相关分子，能够全面捕捉含有肿瘤内TLS的肿瘤细胞生态系统特征。 临床应用验证显示，ssTLS评分高的胃癌患者对PD-1抑制剂治疗反应显著更好，总体生存期和无进展生存期明显延长。 值得注意的是，ssTLS特征在预测免疫治疗反应方面表现出色，曲线下面积达到0.795，显著优于部分传统生物标志物。 这一评分系统为胃癌免疫治疗患者筛选提供了新工具，有助于实现真正的个体化精准治疗。 

研究还详细解析了TLS中各免疫细胞亚群的特性和功能，揭示了TLS内不同免疫细胞群的高度协同作用，共同构成一个完整的抗肿瘤免疫功能单元。

 研究意义与未来展望

本研究具有较高的临床转化价值。首先，TLS空间分布评估可作为胃癌免疫治疗疗效的预测标志物，帮助识别可能从免疫治疗中获益的优势人群。 其次，研究揭示了CXCL13-ACKR1轴作为潜在的免疫治疗靶点，通过调节这一通路可能增强TLS形成，改善肿瘤免疫微环境。 此外，针对不同TLS空间分布特征的胃癌患者，可制定差异化治疗策略。

这些发现为破解胃癌免疫治疗耐药难题提供了新思路，特别是针对目前治疗效果欠佳的胃印戒细胞癌等亚型。 未来研究可探索CXCL13等因子作为免疫助推器，与现有免疫治疗联用，增强TLS抗肿瘤功能。 （转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65421-8

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