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新免疫抑制回路！南开大学发文：可改善胰腺癌患者治疗效果的新策略

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导读	胰腺导管腺癌（PDAC）的特征在于其肿瘤微环境具有强烈的免疫抑制性，其特点是富含癌相关成纤维细胞（CAFs）的致密的纤维母细胞基质，这些共同阻碍了免疫疗法的效果。尽管溶瘤病毒（OVs）在激发抗肿瘤免疫方面已展现出巨大的潜力，但基质成分如何调节溶瘤病毒疗效的机制仍知之甚少。

近日，南开大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Oncolytic virus-induced IL-1β+ monocyte-IL-6+ CAF axis suppresses dendritic cell-mediated antitumor immunity in pancreatic cancer”，本研究揭示了一种此前未被认识到的单核细胞 - 癌相关成纤维细胞 - 树突状细胞轴，该轴通过白细胞介素 - 1β 和白细胞介素 - 6 驱动的树突状细胞功能抑制介导了胰腺导管腺癌对溶瘤病毒治疗的抵抗。这项研究提供了一种机制明确且具有转化前景的方法，以克服基质免疫抑制，恢复有效的抗肿瘤免疫，并改善胰腺导管腺癌患者的治疗效果。

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e01317

胰腺导管腺癌免疫治疗困境：肿瘤微环境与癌相关成纤维细胞的影响

胰腺癌仍是致死率极高的恶性肿瘤，由于治疗手段有限，其 5 年生存率不足 10%。尽管免疫检查点阻断、过继细胞转移疗法和溶瘤病毒（OV）疗法等免疫疗法在多种癌症中取得了革命性成功，但在胰腺导管腺癌（PDAC）中的疗效仍有限。这种治疗抵抗主要归因于 PDAC 肿瘤微环境（TME）的高度免疫抑制特性，其特征是功能性树突状细胞（DC）稀缺以及 T 细胞反应受损。

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，癌相关成纤维细胞（CAFs）是一种数量丰富且功能多样的细胞群，表现出显著的异质性，并包含多种亚型，如肌成纤维细胞型 CAFs、炎症型 CAFs（iCAFs）和抗原呈递型 CAFs。iCAFs 分泌大量的细胞因子、趋化因子和免疫抑制代谢物，这些物质共同作用削弱免疫细胞的功能，并营造出一种免疫耐受的环境，从而促进肿瘤的进展以及对免疫治疗的耐药。

联合策略通过激活树突状细胞增强抗肿瘤疗效

受 DC 再激活潜力的启发，研究人员接下来评估了这种组合策略是否能增强抗肿瘤效力。为评估长期免疫保护效果，在初次肿瘤接种后第 80 天，对已治愈的小鼠重新接种 Panc02 细胞。令人瞩目的是，所有先前治愈的小鼠均能排斥肿瘤生长，而所有年龄匹配的对照组小鼠均长出了肿瘤，这表明建立了全身性的抗肿瘤免疫记忆。

为了进一步探究增强抗肿瘤疗效的机制，研究人员在最后一次治疗后第 6 天对肿瘤浸润的 T 细胞和树突状细胞（DCs）进行了分析。HSV-OX40L/IL-12/FLT3L 与抗 CD40 激动剂的联合使用诱导了 GzmB+CD8+ 和 IFN-γ+CD8+ T 细胞的最高频率，表明 FLT3L 和 CD40 刺激对细胞毒性 T 细胞活化具有协同作用。综合来看，这些发现表明，同时靶向 FLT3 和 CD40 能够显著增强肿瘤内和肿瘤引流淋巴结（TDLN）中树突状细胞（DC）的活化和功能，从而引发强大的抗肿瘤免疫反应。

研究结果还表明，联合治疗增强的抗肿瘤效果依赖于 cDC1 和 CD8+ T 细胞之间的协调免疫回路。在没有 TDLN 的情况下，治疗效果主要归因于直接的溶瘤活性和诱导肿瘤局部的 T 细胞反应，而非全身性肿瘤特异性 T 细胞的活化。