血管性痴呆终于有新靶点了！华人科学家蔡东明团队多尺度机制建模，解析白质损伤治疗新路径

全球约5500万人受痴呆困扰，其中血管性痴呆（VaD）是第二大常见类型——由脑血管损伤引发白质退化，最终导致认知与运动功能障碍。然而，目前血管性痴呆尚无获批的靶向疗法，关键瓶颈在于对疾病机制的理解不足，以及缺乏可靠的生物标志物。10月23日，明尼苏达大学华人科学家蔡东明团队在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表一项重磅研究：通过多尺度机制建模，首次系统性解析了血管性痴呆白质损伤的细胞间信号紊乱，并锁定两个潜在治疗靶点。

研究与发现的总结

研究设计：构建更像人类的血管性痴呆小鼠模型

要研究血管性痴呆（VaD），首先需要一个能精准模拟人类病理的动物模型。传统VaD模型往往导致广泛脑损伤，无法区分白质特异性病变。为此，研究团队选择血管收缩剂L-NIO：向C57BL/6J小鼠脑内注射L-NIO后，仅诱导皮质下白质局部缺血，既避免了运动皮层的广泛破坏，又能复现人类VaD的核心症状——注射2个月内，小鼠出现认知障碍、运动功能受损，同时伴随毛细血管扩张、少突胶质前体细胞（OPC，髓鞘再生的关键细胞）增殖、髓鞘丢失及脑室扩大等典型病理改变。这个模型的关键在于精准——它聚焦于VaD最核心的白质损伤，而非弥漫性脑损伤，这为后续解析细胞特异性机制奠定了基础。

多尺度数据挖掘：从细胞转录组到跨物种信号通路

模型的成功只是起点，为了找到驱动VaD病理的分子开关，团队采用了细胞特异性转录组+人类单细胞数据整合的策略：

1. 细胞层面的精准画像

利用翻译核糖体亲和纯化（TRAP）技术，团队标记了内皮细胞、周细胞、少突胶质前体细胞（OPC）和星形胶质细胞等脑细胞的核糖体，分离出核糖体结合的mRNA，直接获得不同细胞的工作状态——结果显示，VaD小鼠白质区域的经典少突胶质细胞、内皮细胞标记物表达显著下降，形成了与皮层组织完全不同的转录组特征，首次从细胞层面证实：VaD的白质损伤伴随特定细胞群体的功能紊乱。

2. 跨物种信号通路的大海捞针

为了链接小鼠机制与人类疾病，团队将小鼠细胞转录组数据与人类VaD单细胞核测序（sn-RNA-seq）数据结合，构建了目前最大的配体-受体（L-R）相互作用数据库，并通过六级过滤策略（配体身份、跨物种保守性、细胞特异性、受体共调控、神经相关性）筛选候选通路。最终，两个通路脱颖而出：

• Serpine2-Lrp1通路：一种丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpine2在VaD小鼠的周细胞、小胶质细胞，以及人类VaD大脑星形胶质细胞中均上调；它会与OPC上的Lrp1受体结合，直接抑制OPC成熟——这意味着，Serpine2是阻碍髓鞘再生的罪魁祸首。

• CD39-A3AR通路：一种核苷酸酶CD39在VaD小鼠白质损伤区的microglia、内皮细胞，以及人类VaD样本中均下调；CD39的减少会抑制A3AR（腺苷A3受体）的激活，进而阻碍组织修复。

验证与转化：从机制到可用药的突破

找到通路后，关键是验证其治疗潜力：

1. Serpine2：敲除即可改善功能

当团队通过基因编辑敲除Serpine2后，VaD小鼠的OPC分化加速、髓鞘再生明显，认知测试成绩显著提升——这说明，抑制Serpine2可能是一个有效的治疗方向，未来可以开发针对Serpine2的抗体或小分子抑制剂。

2. CD39-A3AR：已有临床药物可借船出海

更令人惊喜的是CD39-A3AR通路的转化价值：

• 基因治疗验证：通过腺相关病毒（AAV）在VaD诱导前过表达CD39，小鼠白质损伤区的组织修复加快；

• 药物再利用：使用已进入银屑病Ⅱ期临床试验的Piclidenoson（A3AR特异性激动剂），即使在VaD诱导5天后给药，仍能显著增强髓鞘形成，恢复记忆与运动功能，甚至逆转脑室扩大等病理改变。

Piclidenoson已经在人体中验证了安全性，若能优化其血脑屏障（BBB）穿透性——比如用纳米颗粒递送或化学修饰——可能快速进入VaD临床试验，这是这项研究最有潜力的转化成果。

研究意义和未来展望

从模型构建到药物验证，这项研究为VaD的治疗打开了一扇窗。多尺度建模从细胞对话中找到线索，把基础研究变成患者能用的疗法。对于全球千万VaD患者而言，这或许就是希望的开始——曾经无药可医的疾病，正随着机制解析的深入，一步步走向可防可控的未来。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02433-2

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue