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精准医疗重要进展！中国医大/浙大/复旦公布癌症协同治疗新方案

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导读	中性粒细胞在浸润肿瘤的免疫细胞群中占很大比例，在肿瘤中它们发挥着关键作用，能够建立免疫抑制微环境，从而促进肿瘤生长。

近日，中国医科大学/浙江大学/复旦大学研究人员合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“In vivo neutrophils hitchhiking for tumor targeting and microenvironment regulation boosts oncolytic virus therapy”的研究论文，研究人员在临床研究发现，在溶瘤病毒（OV）治疗后，免疫抑制性中性粒细胞可能导致 T 细胞耗竭并削弱抗肿瘤效果。在本研究中，研究人员设计了一种双功能偶联策略，使溶瘤病毒能够选择性地与循环中的中性粒细胞结合并引发其死亡。在功能失调之前，中性粒细胞可以携带溶瘤病毒并促进其向肿瘤内浸润，这使得肿瘤内的溶瘤病毒水平比直接静脉注射增加了5.38 倍。此外，浸润的中性粒细胞在 8 小时后开始死亡，这促进了 T 细胞的活化，减少了 T 细胞的耗竭，并重塑了肿瘤免疫微环境。本研究揭示了影响溶瘤病毒疗效的因素，并提出了针对性的解决方案，从而为这些治疗剂的临床转化提供了见解。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00387-8

背景知识

溶瘤病毒（OVs）是一类能够通过靶向细胞毒性作用以及诱导全身抗肿瘤免疫反应来选择性清除肿瘤细胞的治疗剂。目前，已有四款溶瘤病毒产品，即 Delytact、Lmlygic、Oncorine 和 Rigivir 获得临床肿瘤治疗的批准。溶瘤病毒能够选择性地在肿瘤细胞内复制并诱导其裂解。随后释放的肿瘤新抗原能够有效激活树突状细胞（DCs）和 T 细胞等免疫细胞，从而引发强烈的抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒对抗肿瘤的疗效主要依赖于其强大的诱导抗肿瘤免疫反应的能力。然而，肿瘤组织内复杂的免疫微环境常常阻碍溶瘤病毒诱导有效抗肿瘤免疫的能力，其影响疗效的关键因素仍不明确。

BOVDs 促进抗肿瘤免疫反应并避免 T 细胞耗竭

研究人员对每种治疗引发的免疫反应进行了评估。TC-1 皮下肿瘤荷瘤小鼠接受了三个治疗周期，于第 5 天采集肿瘤组织进行免疫分析。与其它治疗组相比，BOVDs 导致肿瘤浸润 CD8+T 细胞增加，尤其是细胞毒性 CD8+T 细胞。值得注意的是，BOVDs 组的细胞毒性 CD8+T 细胞水平在所有组中最高。此外，BOVDs 组和抗 Ly6G 组中 CD8+T 细胞上 PD-1 和 Tim-3 的表达，无论是单独还是联合表达，均有所下降。BOVDs 组中耗竭 CD8+T 细胞（PD-1+TIM-3+）的比例仅为 ad11-N3 组的 28.34%，表明 BOVDs 缓解了肿瘤内的免疫耗竭状态。值得注意的是，BOVDs 组和 ad@N3 组中 CD8+T 细胞的耗竭状态相当。总之，BOVDs 有效减少了中性粒细胞的数量，并减轻了 CD8+T 细胞的耗竭，表明其能够将肿瘤微环境调节为更具免疫刺激性的状态。

为了进一步了解 BOVDs 策略对 CD8+T 细胞的影响，研究人员从接受 PBS、ad11-N3 和 BOVDs 治疗的荷瘤小鼠中收集 CD45+免疫细胞进行单细胞 RNA 测序。经过质量控制和过滤，研究人员获得了 16757 个 CD45+免疫细胞，并根据簇特异性基因和典型标记基因的表达进一步鉴定了 10 种细胞类型。为了进一步剖析中性粒细胞诱导 CD8+T 细胞耗竭的机制，研究人员对 T 细胞进行了深入分析。