广州医科大学团队锁定肺癌“能量开关”：抑制糖降解或成靶向治疗新支点

7月1日，广州医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Circular RNA circLIMK1-005 promotes the progression of lung adenocarcinoma by interacting with RPA1 protein to activate CDK4 signaling”，本研究中，研究人员发现，circLIMK1-005 在肺腺癌（LUAD）中表达上调，并与患者预后不良相关。功能上，circLIMK1-005 显著促进 LUAD 细胞增殖和转移。机制上，circLIMK1-005 提高了细胞周期蛋白 D1 和 CDK4 蛋白的表达，从而激活 CDK4 信号通路。研究人员进一步证明，circLIMK1-005 通过与 RPA1 蛋白结合并激活 CDK4 通路促进 LUAD 进展。体内实验也证实了这些发现，表明 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 轴促进了 LUAD 的进展，并与不良的临床结果相关。本研究揭示了 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 轴在 LUAD 进展中的新机制，并强调靶向 circLIMK1-005 的治疗策略可能成为 LUAD 患者的潜在治疗手段。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02565-y

背景知识

 01 

根据全球癌症统计数据，肺癌是中国癌症相关发病率和死亡率的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%，其中腺癌是最常见的 NSCLC 病理类型。尽管在根治性切除、靶向治疗、化疗和免疫治疗等方面取得了进展，但肺腺癌（LUAD）的总体预后仍然不佳。这主要是因为大多数患者在确诊时已处于晚期并伴有远处转移，早期肺腺癌往往无症状。因此，进一步研究肺腺癌发病和进展的机制具有重要的临床意义，有助于开发新的治疗方法。

不受控制的细胞分裂是癌症的一个公认特征，也是主要的治疗靶点。CDK4/6是细胞从 G1 期向 S 期转变的关键介质。细胞周期蛋白 D1-CDK4/6 轴的持续激活是包括肺癌在内的多种癌症发生的关键驱动因素。CDK4/6 的药理学抑制剂已成为晚期激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法，并在包括肺癌在内的多种癌症类型的临床试验中显示出令人鼓舞的结果。因此，探索 CDK4/6 抑制剂在各种癌症中的更广泛应用仍是一个未被满足的临床需求。

高表达的circLIMK1-005 促进了肺腺癌细胞的增殖和转移

 02 

为了阐明circLIMK1-005  的功能作用，研究人员在 A549 和 H1299 细胞系中进行了实验。研究人员构建了circLIMK1-005  敲低（circLIMK1-005  siRNA）和过表达（circLIMK1-005  OE）细胞模型，通过 RT-qPCR 确认了敲低和过表达的效果，还通过 CCK8 和 EdU 检测来探究circLIMK1-005  在增殖中的作用。CCK8 检测表明，circLIMK1-005  敲低显著降低了 A549 和 H1299 细胞的活力，而circLIMK1-005  的异位过表达则增强了细胞活力。同样，EdU 检测表明，circLIMK1-005  的敲低显著抑制了 A549 和 H1299 细胞的 DNA 合成，而其过表达则促进了 DNA 合成。综上所述，circLIMK1-005  在促进肺腺癌细胞增殖中发挥了关键作用。

高表达的circLIMK1-005 促进了肺腺癌细胞的增殖和转移

转移是癌症相关死亡的主要原因。体外细胞研究经常采用细胞迁移和侵袭实验来探究肿瘤细胞的转移潜能。迁移反映肿瘤细胞移动的能力，而侵袭则评估其突破细胞外基质并侵入周围组织的能力。为了探究 circLIMK1-005 在肺腺癌转移中的作用，研究人员采用迁移和侵袭实验来评估这种环状 RNA 在 A549 和 H1299 细胞中的转移潜能。数据表明，敲低 circLIMK1-005 导致 A549 和 H1299 细胞的转移能力显著降低。相反，细胞中 circLIMK1-005 的过表达则产生了相反的效果。总之，这些发现表明 circLIMK1-005 水平的升高促进了肺腺癌细胞的增殖和转移活性增强，提示 circLIMK1-005 可能是肺腺癌进展的促进因素。

结论

 03 

总之，本研究强调了 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 轴在肺腺癌发病机制中的关键作用。这些发现表明，circLIMK1-005 可能成为肺腺癌临床治疗的一个有前景的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02565-y

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