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"肿瘤生长+免疫逃逸"双机制破解！上海中医药大学/复旦大学团队找到胆管癌早期诊断"信号灯"

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导读	ICC是一种起源于肝内胆管的恶性肿瘤，症状隐匿，预后差。

6月18日，上海中医药大学/复旦大学研究人员合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“The DCDC2/ENO1 axis promotes tumor progression and immune evasion in intrahepatic cholangiocarcinoma via activating FGL1-LAG3 checkpoint”，本研究证明，肝内胆管癌（ICC）患者血清中抗 DCDC2 自身抗体水平升高，表明其可能作为诊断标志物。全面的体外和体内分析表明，DCDC2 促进 ICC 细胞增殖、转移和免疫逃逸。从机制上讲，DCDC2 稳定 ENO1，从而增强 AKT 磷酸化并增加 FGL1 的表达。值得注意的是，FGL1 水平升高通过 FGL1-LAG3 轴显著损害 CD8+ T 细胞的功能。本研究结果表明，抗 DCDC2 自身抗体是诊断 ICC 的一种很有前景的生物标志物，与不良预后相关，并阐明了其通过与 ENO1 相互作用在肿瘤生长和免疫逃逸中的关键作用。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03436-1#Sec2

背景知识

胆管癌（CCA）是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤。它可进一步分为肝内胆管癌（ICC）、肝门部胆管癌（PHCC）和远端胆管癌（DCC）。PHCC 和 DCC 也被称为肝外胆管癌（ECC）。ICC 是原发性肝癌的第二大常见病因。ICC 在早期阶段症状不明显，60% - 70% 的患者没有手术机会。另一方面，ICC 对放化疗不敏感，一线治疗后的中位总生存期（OS）仅约 1 年，二线治疗后仅 6 个月。免疫治疗改善了多种肿瘤的预后，但 ICC 患者中近一半对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应率较低。ICC 免疫抑制微环境促进肿瘤免疫逃逸是免疫治疗在 ICC 中疗效不佳的重要原因之一。因此，迫切需要找到更多早期诊断方法和治疗靶点，以改善 ICC 患者的预后。

DCDC2 通过激活 AKT 通路促进 ICC 进展

研究人员检测了 CCA 细胞系中 DCDC2 的表达。体内实验证实了 DCDC2 对 ICC 细胞致瘤性的促进作用，表现为肿瘤体积和肿瘤重量均增加。另一方面，DCDC2 在体外和体内均促进了 ICC 细胞的转移。迁移实验表明，Lenti-DCDC2 组的迁移和侵袭细胞增多。生物发光成像显示 DCDC2 在体内促进了 ICC 细胞的转移。对小鼠肝脏进行的 H&E 染色证实了 ICC 细胞转移灶的增加。

为了探究 DCDC2 促进 ICC 进展的分子机制，研究人员对源自 Lenti-vector/Lenti-DCDC2 稳定细胞的异种移植 RNA-seq 数据集进行了基因集富集分析（GSEA），同时对按 DCDC2 高表达或低表达分类的 TCGA-CHOL 数据集也进行了分析。结果表明，高水平的 DCDC2 显著激活了 ICC 细胞中的 PI3K-AKT 信号通路，得分最高的生物学过程包括 Hallmark PI3K-Akt-MTOR 信号通路、KEGG CXCR-GNB/PI3K-Akt 信号通路和 KEGG KSHV vGPCR 至 GNB/G-PI3K-Akt 信号通路。通过蛋白质印迹法证实了 PI3K-AKT 信号通路的激活，结果显示 DCDC2 过表达促进了 HCCC-9810 和 HuCC-T1 细胞中 AKT 的磷酸化。为了探究 PI3K-AKT 信号通路对 DCDC2 促进 ICC 增殖和转移的影响，研究人员使用了 AKT 磷酸化抑制剂培利福新。CCK8 检测显示，当 Akt 被培利福新抑制时，DCDC2 过表达无法促进增殖或迁移。持续的迁移实验表明，培利福辛还能消除 DCDC2 过表达的 ICC 细胞迁移和侵袭能力的增强。