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【Cell】53,026个生命故事:华山医院郁金泰团队绘制血浆蛋白质组图谱揭示健康奥秘

首页 » 《转》译 2024-11-26 转化医学网 赞(4)
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导读
在这项研究中,团队提供了一份详细的图谱,其中包括英国生物库中5,3026人(中位数随访时间:14.8年)的2,920种血浆蛋白与疾病(406种流行性疾病和660种偶发性疾病)和986种健康相关特征的联系,这是迄今为止最全面的蛋白质组图谱。

2024年11月22日,复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults”的研究论文。该图谱揭示了168,100种蛋白质-疾病关联和554,488种蛋白质-特征关联。至少有50种疾病共享650多种蛋白质,1,000多种蛋白质显示出性别和年龄异质性。蛋白质在疾病鉴别方面表现出了良好的潜力。团队整合蛋白质定量性状位点数据,确定了474个因果蛋白质,提供了37个药物再利用机会和26个具有良好安全性的有前途的靶点。研究结果提供了一个开放存取的综合蛋白质组-表型组资源(https://proteome-phenome-atlas.com/),有助于阐明疾病的生物学机制,加快疾病生物标记物、预测模型和治疗靶点的开发。


https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01268-6

关于高通量蛋白质组学

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疾病防治面临的挑战,包括缺乏可靠的个体化风险预测模型、现有治疗方法的疗效和不良反应存在差异等,这凸显了精准医学的重要性。目前,精准医学的实施主要集中在识别人类疾病的基因组基础,并已初见成效。蛋白质作为疾病遗传和环境风险的最终生物学效应因子,直接反映了人体的生物学过程和病理生理变化。


在这项研究中,团队通过系统地绘制53,026人的2,920种血浆蛋白质与720种疾病和986种健康相关特征的存在和发病关系图谱,展示了蛋白质组-表型组关联的综合图谱 (https://proteome-phenome-atlas.com/)。通过整合蛋白质定量性状位点(pQTL)数据,团队说明了如何利用该图谱发现因果蛋白质并进一步确定药物靶点的优先次序。该蛋白质组-表型组图谱为未来人类疾病的筛选、诊断和治疗研究,提供了广泛的资源支持。


蛋白质-疾病关联的分析结果摘要

蛋白质有助于疾病诊断和预测

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在预测361种(54.7%=361/660)特定疾病时,蛋白质模型的准确率明显高于人口统计学模型。特别是在预测糖尿病肾病、腹腔疾病和甲状旁腺功能亢进症时,基于蛋白质的模型(AUCs:0.829∼0.885)明显优于基于人口统计学的模型(AUCs:0.541∼0.616),但与同时整合蛋白质和人口统计学的模型(AUCs:0.829∼0.887)的表现相当。在预测便秘和膈疝等疾病时,基于蛋白质的模型明显优于人口统计学模型,尽管AUC的提高(≈0.02)并不明显。与基于人口统计学的模型相比,在人口统计学中加入血浆蛋白可大幅提高417种(63.2%)疾病的预测准确性。


在神经、神经根和神经丛疾病、泌尿生殖系统疾病和软组织疾病的诊断方面,基于蛋白质的模型的表现明显优于人口统计学模型,尽管AUC的提高(≈0.03)并不明显。此外,基于蛋白质的模型在诊断218种(53.7%=218/406)特定疾病方面的表现优于人口统计学模型。将血浆蛋白整合到人口统计学模型中后,在253种(62.3%)疾病中,观察到了诊断准确性的显著提高。


蛋白质对疾病预测和诊断的贡献

疾病的潜在致病蛋白

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团队确定了474个独特的潜在因果蛋白质-疾病配对,其中有7个蛋白质显示出10个或更多的潜在因果配对,包括SEMA3F、SERPINF1和PCSK9。


这些结果为已确立的蛋白质-疾病关联提供了因果证据,并发现了相关的遗传变异。例如,具有多向效应的蛋白质GDF15与溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎等几种自身免疫性疾病存在因果关系。一个自身免疫多向性SNP rs472814262与较高血浆水平的GDF15反式相关,支持了GDF15可能有助于自身免疫性疾病发病机制的假设。此外,大多数(52.7%=250/474)因果蛋白与循环系统疾病、内分泌和代谢性疾病相关,其中高血压位居前列。蛋白质FURIN与高血压的关系最为显著,其次是心绞痛、冠心病和缺血性心脏病。


团队还发现了4,014对疾病-蛋白质配对,其中蛋白质的变化,可能是某些疾病的后果。血浆中PLAUR水平的升高与6个系统的18种疾病相关,其中7种是肝纤维化和肝硬化等肝脏疾病。在肝纤维化进展过程中,尿激酶纤溶酶原激活剂表面受体PLAUR参与炎症反应、血管稳态和免疫调节。EDA2R和GDF15也可能是肝硬化、慢性阻塞性肺病 (COPD) 和慢性肾病等疾病的结果,反映了某些器官的病理变化。


  潜在的因果蛋白概述

总结

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1. 诊断和预测模型的优越性:与人口统计学变量相比,基于血浆蛋白的疾病诊断和预测模型在约70%的疾病终点上,表现出优越性或可比性。


2. 潜在病因蛋白的确定:结合pQTL数据,团队确定了474个与可用药基因组重叠的潜在病因蛋白,为现有药物提供了新的治疗目标和扩展应用。


3. 关键蛋白的发现:团队发现了具有广泛危害作用的蛋白(如GDF15)和具有保护作用的蛋白(如表皮生长因子受体),这些蛋白质可能成为全身健康状况的标志物和治疗靶点。


4. 血浆蛋白质组学的诊断和预测潜力:血浆蛋白质组学有潜力作为辅助诊断工具和完善疾病风险评估,改善健康状况,提高医疗服务效率。


5. 因果蛋白的确定:通过整合pQTL和疾病GWAS数据,团队提供了一种利用群体水平数据发现药物的数据驱动方法,有助于确定促进治疗靶点发现的因果蛋白。


6. 未来发展方向:需要在动物或人类身上开展基础实验,以探索蛋白质组学与疾病之间联系的具体机制,并在更多样化的生物库中验证发现。


7. 临床可行性见解:研究提供了整合蛋白质组学在疾病诊断、预测和治疗方面的优势的临床可行性见解,有助于促进生物标记物、预测模型和治疗靶点的有效开发。


参考资料:


1.GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators

Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019

Lancet. 2020; 396:1204-1222


2.Howes, O.D. ∙ Thase, M.E. ∙ Pillinger, T.

Treatment resistance in psychiatry: state of the art and new directions

Mol. Psychiatry. 2022; 27:58-72

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