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【Science子刊】北京协和医学院刘玉英团队:揭示抑制肌球蛋白II,激活T细胞肿瘤攻击新机制

首页 » 《转》译 2024-11-05 转化医学网 赞(2)
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导读
在这项研究中,团队表明非肌肉肌球蛋白II(NM II)的部分抑制,增加了T细胞施加的牵引力,并增强了T细胞对肿瘤的细胞毒性。

2024年11月1日,中国医学科学院、北京协和医学院基础医学研究所刘玉英团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors”的研究论文。通过使用来自小鼠和癌症患者的T细胞,团队发现NKX3-2维持ADGRB3表达的活性需要NM II,ADGRB3形成丝状肌动蛋白(F-肌动蛋白)组织,并最终归因于T细胞在肿瘤微环境中的牵引力降低。在动物模型中,抑制T细胞中的NM II-NKX3-2-ADGRB3通路,有效抑制肿瘤生长并提高检查点特异性免疫疗法的疗效。


https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0631

关于非肌肉肌球蛋白II

 01 

非肌肉肌球蛋白II(NM II)利用源自三磷酸腺苷(ATP)的能量来改变肌动蛋白动力学,并密切参与T细胞活化、迁移和突触形成。NM II对于免疫突触的形成似乎是必不可少的,但它以某种方式影响了免疫突触的稳定性。NM II同工型还抑制生长的肌动蛋白束,以控制神经元生长锥中的神经突生长,并影响突起的形成、细胞收缩力、黏着斑、肌动蛋白应力纤维组织和尾部回缩。此外,研究表明,抑制NM IIA会通过稳定微管,来促进细胞迁移和膜褶皱。


在这项研究中,团队证明NM II部分抑制增强了细胞力,从而增强了CLL的杀伤功能。NM II部分抑制通过NKX3-2下调ADGRB3的转录,最终导致F-肌动蛋白网络重组,从而增强CD8 T细胞施加的牵引力。此外,在各种类型的肿瘤中,上调的NKX3-2-ADGRB3级联反应与CD8 T细胞的不良肿瘤浸润和预后有关。

人类癌症中NM II-NKX3-2-ADGRB3通路失调

 02 

团队探讨了NM II在结直肠癌(CRC)、胃腺癌(STAD)和肝癌(HCC)背景下的临床相关性。NKX3-2在癌症患者中,出现特别上调。NM II部分抑制恢复了患者来源的T细胞中的NKX3-2-ADGRB3 轴。此外,通过shRNA靶向NKX3-2,降低了来自患者的CD8 T细胞中ADGRB3的水平,这为靶向NM II通路,以调节这些肿瘤中的T细胞活性,提供了机会。这种缺陷通过NM II部分抑制得到恢复,这与F-肌动蛋白重排一致,也与ADGRB3敲低的观察结果一致。这些数据强调了NM II-NKX3-2-ADGRB3通路的失调是人类CRC、STAD和HCC之间共有的T细胞病理变化之一,因此,是这些疾病的一般治疗靶点。


NKX3-2-ADGRB3信号传导,调节癌症患者的T细胞牵引力。

失调的NKX3-2-ADGRB3轴,损害癌症中依赖于CD8 T细胞的免疫反应

 03 

CD8 T细胞浸润不足,可能导致抗癌的免疫排斥或免疫荒漠表型,ICB治疗通常失败。NM II部分抑制,促进了CD8 T细胞浸润到小鼠的肿瘤中。NKX3-2表达与各种癌症类型中CD8 T细胞的浸润呈负相关,包括结肠腺癌(COAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、乳腺癌浸润性癌(BRCA)、胰腺癌(PAAD)或头颈部鳞状细胞癌(HNSC)。此外,ADGRB3上调与肿瘤中不良的CD8 T细胞浸润相关。团队提出了NM II-NKX3-2-ADGRB3通路和T细胞免疫检查点调节机制之间的串扰,这可以用于未来的治疗开发。


NKX3-2或ADGRB3的表达,与多种类型人类癌症中免疫治疗的CD8 T细胞浸润和总生存期呈负相关。

总结

 04 

1. NM II-NKX3-2-ADGRB3-F-肌动蛋白轴的作用:确定了非肌肉肌球蛋白II(NM II)、NKX3-2、ADGRB3和F-肌动蛋白之间的相互作用轴在调节T细胞毒性中的关键作用。


2. NM II对T细胞功能的影响:NM II通过调节F-肌动蛋白相关细胞骨架,来影响T细胞的活化、增殖和杀伤功能。


3. Ble(Bleomycin)的作用:Ble以剂量依赖性方式靶向NM II活性,低剂量Ble通过重新排列F-肌动蛋白增加牵引力,并增强T细胞对肿瘤的细胞毒性。


4. NM II活性的调节:操纵NM II活性,提供了通过调节肌动蛋白细胞骨架网络,来改善T细胞介导的免疫反应的可能性。


5. 癌症患者T细胞的变化:癌症患者外周血CD8 T细胞中NKX3-2的水平较健康志愿者高,可能是对肿瘤相关机械应力的反应。


6. T细胞生物物理特性与免疫反应:T细胞对呈递的抗原表现出机械反应,有助于与靶标接触并具有足够的杀伤作用,探索T细胞生物物理特性在不同生物和病理背景下的适应性,将是有趣的研究方向。


参考资料:


1.Y. Bareche, D. Kelly, F. Abbas-Aghababazadeh, M. Nakano, P. N. Esfahani, D. Tkachuk, H. Mohammad, R. Samstein, C. H. Lee, L. G. T. Morris, P. L. Bedard, B. Haibe-Kains, J. Stagg, Leveraging big data of immune checkpoint blockade response identifies novel potential targets. Ann. Oncol. 33, 1304–1317 (2022).


2.G. Morad, B. A. Helmink, P. Sharma, J. A. Wargo, Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021).

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