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【Nature子刊】牛津大学张全团队:揭示1型糖尿病中胰高血糖素分泌受损的机制

首页 » 《转》译 2024-09-27 转化医学网 赞(2)
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导读
在这项研究中,团队表明胰高血糖素分泌不受T1D供体离体人胰岛中低葡萄糖的刺激,这种缺陷在患有T1D的非肥胖糖尿病小鼠中概括了。

2024年9月23日,牛津大学糖尿病、内分泌学和代谢中心张全团队在期刊《Nature Metabolism》上发表了题为“Loss of electrical β-cell to δ-cell coupling underlies impaired hypoglycaemia-induced glucagon secretion in type-1 diabetes”的研究论文。在这项研究中,团队表明胰高血糖素分泌不受T1D供体离体人胰岛中低葡萄糖的刺激,这种缺陷在患有T1D的非肥胖糖尿病小鼠中概括了。


https://www.nature.com/articles/s42255-024-01139-z#Ack1

研究介绍

01

团队使用了非肥胖糖尿病(NOD)小鼠,探讨为什么低血糖诱导的胰高血糖素分泌在糖尿病中受损,这是一种广泛使用的人T1D多基因小鼠模型。T1D的发作与随机血浆葡萄糖的突然增加相关。在140只小鼠的队列中,70只雌性中有31只,70只雄性中有8只患上了T1D,雌性发病时间早于雄性约10周(T1D与胰腺胰岛素含量减少97%、胰岛面积减少约80%,以及胰岛素免疫反应性和β细胞面积几乎完全丧失相关,而胰高血糖素含量保持不变)。

研究进展

02

团队探讨了NOD小鼠离体胰岛的潜在机制。T1D发病导致胰岛素含量急剧下降,但仅略微影响胰高血糖素和生长抑素含量。与年轻的ND小鼠相比,年龄匹配的ND和T1D成年小鼠的葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少。年轻ND、成年ND和T1D NOD小鼠在1mM葡萄糖时,胰高血糖素分泌逐渐减少,这与10mM葡萄糖的胰高血糖素抑制作用降低平行。这与1mM和10mM葡萄糖时,生长抑素分泌的显著增加相关。团队使用灌注胰腺制剂,证实了胰高血糖素和生长抑素分泌的年龄依赖性变化,以及CYN154806对NOD小鼠的影响。NOD小鼠T1D发作后,循环生长抑素水平增加了约100%。


T1D中电耦合的缺失,导致胰岛内生长抑素升高。


团队将研究扩展到人类胰岛。在无糖尿病器官供体(即ND)的胰岛中,将葡萄糖从6mM降低到1mM持续刺激,胰高血糖素分泌147±45%。在暴露于1mM葡萄糖的健康胰岛中,CYN154806不影响胰高血糖素的分泌。氨基酸混合物(总共6mM)使胰高血糖素分泌增加107±23% 。在T1D供体的胰岛中,胰岛激素含量降低。当葡萄糖从6mM降低到1mM时,胰高血糖素分泌没有增加,但受到氨基酸(68±2%)或CYN154806(68±15%)。与ND胰岛相比,T1D在1mM葡萄糖时的生长抑素分泌显著升高。与小鼠胰岛一样,细胞因子混合物预处理刺激生长抑素(34±6%) 并抑制胰高血糖素分泌(-30±2%)。MFQ还刺激生长抑素(52±16) 并抑制胰高血糖素分泌 (-41±7)。在两种T1制剂中,MFQ在1mM葡萄糖时,对胰高血糖素和生长抑素的分泌没有影响。


团队考虑了这些数据对T1D患者管理的影响。胰岛素诱导的低血糖,无法增加T1D患者的血浆胰高血糖素,这在50年前首次被记录下来。这种缺陷也见于NOD小鼠,以前归因于交感神经支配的丧失;然而,团队发现它在离体小鼠和人胰岛(神经被切断的地方)中持续存在,这表明它还涉及胰岛固有的作用,并且是由生长抑素介导的。生长抑素的胰高血糖素抑制作用,取代了cAMP增加剂的刺激作用(就像肾上腺素一样)。


T1D对胰高血糖素和人胰岛生长抑素分泌的影响。

研究结论

03

可扩散细胞间因子对胰岛激素分泌的调节,已得到充分证实。团队提供的数据,强调了由β细胞和δ细胞的间隙连接的电信号传导的重要性。即残余β细胞功能的保护作用,是由β细胞到δ细胞电耦合和β细胞超极化介导的,而不是由分泌因子介导的,其导致生长抑素分泌的刺激和胰高血糖素分泌的抑制。只要循环C肽水平(反映内源性β细胞功能)保持在正常值的15%以上,T1D患者发生低血糖的风险就会降低。研究结果最终为使用减少生长抑素作用或分泌的药物,作为恢复T1D中低血糖诱导的胰高血糖素分泌的手段,提供了实验依据。最近的研究数据,表明了这种策略的临床效用。


参考资料:


1.Unger, R. H. Glucagon and insulin: a bihormonal system. Compr. Ther. 2, 20–26 (1976).


2.Gerich, J. E., Langlois, M., Noacco, C., Karam, J. H. & Forsham, P. H. Lack of glucagon response to hypoglycemia in diabetes: evidence for an intrinsic pancreatic alpha cell defect. Science 182, 171–173 (1973).

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