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【Nature子刊】“促癌”新机制!上海交通大学医学院研究团队最新发文

首页 » 《转》译 2024-05-03 转化医学网 赞(2)
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导读
尽管非肿瘤成分在结肠癌 (CC) 进展中起着重要作用,但 CC 细胞与邻近结肠上皮细胞 (CEC) 之间的细胞间通讯仍然知之甚少。

2024年4月30日,上海交通大学医学院严东旺团队在《Nature Communications》上发表题为“Mitochondrial genome transfer drives metabolic reprogramming in adjacent colonic epithelial cells promoting TGFβ1-mediated tumor progression”的研究论文,研究表明,通过癌细胞衍生的 EV 细胞间完整环状 mtDNA 的转移导致相邻正常 CEC 中的 OXPHOS 增强。随后,OXPHOS产生的活性氧(ROS)的增加激活了NF-κB信号通路,该通路驱动正常CECs中TGFβ1的转录和蛋白质分泌,进而促进肿瘤进展。

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https://www.nature.com/articles/s41467-024-48100-y

研究背景

 01 

结肠癌 (CC) 仍然是全球癌症相关死亡的第二大原因。最近使用免疫检查点抑制剂在微卫星不稳定性高CC方面取得的治疗进展表明,研究肿瘤微环境(TME)非常重要。然而,大多数CC患者,尤其是晚期患者的预后相对较差。因此,发现新的分子靶点和CC进展的潜在机制是当务之急。

肿瘤进展是一个复杂的病理过程,需要与TME中其他类型的细胞充分交流。越来越多的证据表明,由癌细胞衍生的细胞外囊泡 (EV) 教育的非肿瘤细胞在肿瘤发展中起着至关重要的作用。作为细胞间通讯的关键载体,源自 CC 细胞的 EV 将多种生物活性分子(包括蛋白质、核酸和代谢物)转移到受体细胞中,重塑 TME 中的免疫网络、宿主-微生物稳态和代谢途径,从而赋予癌细胞生存优势。

值得注意的是,在 CC 发育过程中,原发肿瘤周围的主要细胞类型是正常结肠上皮细胞 (CEC)。越来越多的研究强调了癌细胞和邻近正常上皮细胞之间的串扰,这种现象是导致恶性进展的原因。例如,健康的肝细胞通过河马通路调节肝癌细胞的活力。肺转移性癌细胞驱动邻近的肺泡上皮细胞获得干细胞样特征,进而促进癌细胞的增殖。然而,CC细胞与相邻的正常CEC之间的相互作用知之甚少。一些研究表明,相对于肿瘤组织和不在肿瘤附近的正常组织,肿瘤附近的正常组织 (NAT) 存在一些独特的表型。与 CC 细胞不同,与健康的结肠粘膜相比,NAT 显示出显著增强的氧化磷酸化 (OXPHOS)。然而,这种现象背后的分子机制仍然是个谜。

人类线粒体基因组由一个 16.6 kb 的环状双链 DNA 分子(线粒体 DNA,mtDNA)组成,该分子编码对 OXPHOS 至关重要的关键催化亚基。值得注意的是,大多数CC细胞中的mtDNA拷贝数增加。更有趣的是,循环mtDNA水平与CC风险之间存在正相关关系,表明mtDNA在CC的TME中具有潜在作用

研究结果

 02 

本研究,我们发现完整的线粒体基因组(线粒体DNA,mtDNA)在CC患者的血清细胞外囊泡(EVs)中富集,并与肿瘤分期呈正相关。有趣的是,通过肿瘤细胞衍生的 EV (EV-mtDNA) 转移的环状 mtDNA 增强了 CEC 中的线粒体呼吸和活性氧 (ROS) 的产生。此外,EV-mtDNA 增加 CEC 中 TGFβ1 的表达,进而促进肿瘤进展。从机制上讲,细胞间mtDNA转移激活线粒体呼吸链,诱导CECs中ROS驱动的RelA核易位,从而通过TGFβ/Smad通路转录调控TGFβ1表达并促进肿瘤进展。因此,本研究强调 EV-mtDNA 是 CC 细胞和相邻 CEC 之间旁分泌代谢串扰的主要驱动因素,可能将其确定为 CC 的潜在生物标志物和治疗靶点。

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示意图模型显示了 CC 细胞和正常 CEC 之间的串扰导致肿瘤进展的机制。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48100-y

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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