【Nature子刊】中山大学李孟鸿/孟祥祺团队揭示结直肠癌分子靶点和生物标志物

3月21日，中山大学李孟鸿、孟祥祺共同通讯在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“The EIF3H-HAX1 axis increases RAF-MEK-ERK signaling activity to promote colorectal cancer progression”的研究论文，本研究强调了EIF3H/HAX1轴通过调节MEK/ERK1/2信号传导介导CRC生长和转移的功能重要性。因此，EIF3H/HAX1可能作为CRC治疗的有前景的生物标志物和有效的分子靶点。此外，HAX1参与RAF-MEK-ERK和Wnt通路，因此靶向HAX1具有抗癌治疗药物的开发价值。未来筛选靶向EIF3H/HAX1的抑制剂或阻断EIF3H-HAX1结合的分子可能为CRC治疗提供一种有前景的治疗方法。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46521-3

研究背景

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结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。CRC的主要风险因素包括久坐的生活方式、肥胖、炎症性肠病以及肠道微生物组失调。CRC主要在晚期被检测出来，预后不佳。尽管过去几十年已经做出了巨大努力，但CRC发展的明确分子机制仍不清楚。

真核翻译起始因子3亚基h（EIF3H）是eIF3复合物的一个亚基，调节蛋白质翻译过程中的起始和延伸过程。EIF3H可以增强蛋白质合成，促进肿瘤进展，特别是促进某些致癌基因的翻译。亚基EIF3H属于Jab1/Mov34/MPN+蛋白酶 （JAMM） 家族，具有可能具有锌结合金属蛋白酶功能的MPN基序的共识。除了翻译起始调节的功能外，EIF3H还具有去泛素化酶的功能，用于其推定的非保守MPN结构域。然而，EIF3H是否在CRC肿瘤发生中起去泛素化作用，以及其特定的底物是什么，这些问题仍然大部分未被探究。

HAX1（HS1相关蛋白X-1）是一种多功能蛋白，参与各种病理生理过程和细胞代谢，如细胞凋亡、钙稳态和细胞迁移。HAX1在包括CRC在内的多种人类癌症中表达升高，HAX1过表达的CRC患者的总生存期明显较差。然而，调控HAX1蛋白丰度的详细机制和HAX1在CRC中的功能作用尚未得到很好的阐明。

研究发现

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研究人员发现EIF3H 在结直肠癌（CRC）中过表达并与预后不良相关。条件性 Eif3h 缺失抑制 AOM/DSS模型中的结直肠肿瘤发生。机制上，EIF3H作为HAX1的去泛素化酶发挥作用，并通过拮抗βTrCP介导的泛素化来稳定HAX1，从而增强 RAF1、MEK1和ERK1之间的相互作用，从而增强ERK1/2的磷酸化。此外，Wnt/β-catenin信号转导的激活诱导EIF3H表达。EIF3H/HAX1轴促进小鼠原位癌症模型中CRC肿瘤发生和转移。联合靶向Wnt和RAF1-ERK1/2信号转导可协同抑制EIF3H高表达患者来源的异种移植物中的肿瘤生长。这些结果揭示了EIF3H通过调节HAX1和RAF1-ERK1/2信号转导在介导CRC进展中的重要作用。EIF3H是CRC的一个有前景的治疗靶点和预后标志物。

研究结论

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综上所述，本研究强调了EIF3H/HAX1轴通过调节MEK/ERK1/2信号传导介导CRC生长和转移的功能重要性。因此，EIF3H/HAX1可能作为CRC治疗的有前景的生物标志物和有效的分子靶点。此外，HAX1参与RAF-MEK-ERK和Wnt通路，因此靶向HAX1具有抗癌治疗药物的开发价值。未来筛选靶向EIF3H/HAX1的抑制剂或阻断EIF3H-HAX1结合的分子可能为CRC治疗提供一种有前景的治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46521-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。