推荐活动

最新!“促癌”关键机制被揭秘?复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队再发文

首页 » 《转》译 2023-12-25 转化医学网 赞(2)
分享: 
导读
生殖-体细胞突变相互作用是普遍的,与肿瘤发生有关,但它们在乳腺癌中的作用,特别是在非白种人中,仍然知之甚少。

12月19日,复旦大学邵志敏、胡欣及江一舟共同通讯在《Cell Discovery》(IF=34)在线发表题为“Comprehensive genomic profiling of breast cancers characterizes germline-somatic mutation interactions mediating therapeutic vulnerabilities”的研究论文,该研究利用乳腺癌的综合基因组分析表征了介导治疗脆弱性的胚系-体细胞突变相互作用。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00614-3#Sec2

研究背景

 01 

癌症是一种遗传异质性疾病,具有复杂的遗传和体细胞因素。在精准肿瘤学时代,将基因组分析整合到个性化护理计划中已经彻底改变了抗癌治疗。以前的项目,如MSK-IMPACT和NCI-MATCH,已经令人信服地说明了通过临床下一代测序进行分子分析的重要性。然而,转化癌症基因组学的重点主要集中在用于识别精准医学靶点的体细胞突变上。同样,种系研究主要涉及缺乏体细胞突变谱整合的流行病学和基于关联的研究。值得强调的是,种系突变不仅会导致癌症易感性,还会影响对靶向和常规肿瘤治疗的反应。因此,探索种系和体细胞基因组数据的整合以产生进一步的临床益处变得势在必行。

同时,人们还努力探索种系和体细胞畸变的重要性,从而深入了解癌症发展所涉及的过程。最近,研究已经开始探索癌症中种系和体细胞突变之间的相互作用。值得注意的是,研究表明,早发性癌症更常由种系突变负荷驱动,而迟发性恶性肿瘤更依赖于体细胞突变负荷。然而,这些研究大多集中在高加索人和非洲人身上,由于种族的特殊性,将这些发现直接转移到亚洲人身上可能是不可行的。此外,很少有研究涉及种系-体细胞突变相互作用是否会影响治疗敏感性。因此,目前尚不清楚是否可以利用定义种系-体细胞变异相互作用关键机制的共同线索来提高亚洲人群的生存率并改进基因组学指导的治疗。

研究进展

 02 

面对上述挑战,我们启动了复旦大学上海肿瘤中心乳腺癌(FUSCC-BC)项目,该项目将配对的肿瘤-血液基因组信息与临床记录相结合,以阐明种系-体细胞突变相互作用的功能。种系-体细胞突变相互作用的类别主要包括不同驱动基因的种系突变和体细胞突变之间的共生和互斥性,以及相同驱动基因的两次命中失活。随着我们的数据库显著扩展到 4079 例,我们根据之前的研究更新了体细胞基因组图景,并系统地表征了种系-体细胞突变相互作用对肿瘤发生、治疗效果和生存结果的功能影响。此外,利用我们的多组学三阴性 BC (TNBC) 队列,我们揭示了两次命中事件的临床和生物学意义。最后,我们开发了一种突变预测算法,以促进其在临床环境中的广泛应用。

FUSCC-BC队列中研究患者和前瞻性测序样本的工作流程示意图和临床特征。

种系-体细胞突变相互作用是参与肿瘤发生的关键因素。因此,我们利用一个独特的队列来系统地研究种系-体细胞突变相互作用在乳腺癌中的作用。不同驱动基因的种系突变和体细胞突变的共生和相互排斥,以及相同驱动基因的两次命中失活构成了种系-体细胞突变相互作用的主要类型。此外,我们的研究不仅验证了先前关于一些同时发生和相互排斥的突变30的发现,而且还显示了几个重要的见解:(1)通过种系BRCA1 / BRCA2 / ATM变体与复发性TP53和罕见的PIK3CA / GATA3体细胞畸变之间的关系验证了乳腺癌的分子亚型;(2)发现种系MUTYH变异与BRCA1体细胞突变同时发生,这可能表明MUTYH和BRCA1对乳腺癌的发生和治疗效果具有潜在的协同作用。总的来说,我们发现种系和体细胞改变之间确实存在相互作用,尤其是在BCDGs中,需要进一步研究它们对疾病进展和治疗反应的影响。

研究结论

 03 

总之,我们的研究利用大规模靶向测序队列和多组学队列来研究种系-体细胞突变相互作用、治疗结果和潜在机制之间的关联。我们发现种系-体细胞突变相互作用,特别是两次命中失活,与DNA损伤靶向治疗和免疫治疗的临床益处有关。中国BCDG计算器将促进未来亚洲乳腺癌患者的风险管理、预后估计和治疗决策。此外,该临床队列不仅是一个庞大的乳腺癌基因组数据库,而且为精准肿瘤学的进一步发展提供了重要的参考。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00614-3#Sec2

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

评论:
评 论
共有 0 条评论

    还没有人评论,赶快抢个沙发