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新型抑制剂——增强抗肿瘤疗效！中山大学最新发文

首页 » 《转》译 2023-12-20 转化医学网赞(2)

导读	FGFR3 改变在膀胱癌患者中很常见。虽然FGFR酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼已被批准用于FGFR3改变（aFGFR3）膀胱癌患者的靶向治疗，但反应率仍然不理想，促使制定改善治疗反应的策略。

12月15日，中山大学黄健、林天歆、钟文龙共同通讯在《Cancer Research》上发表题为“FGFR3 Alterations in Bladder Cancer Stimulate Serine Synthesis to Induce Immune-Inert Macrophages That Suppress T-cell Recruitment and Activation”的研究论文，研究发现源自 FGFR3 突变体癌细胞的丝氨酸合成增加将巨噬细胞转变为免疫惰性表型并引发冷 TME。

https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/24/4030/731561/FGFR3-Alterations-in-Bladder-Cancer-Stimulate

研究背景

膀胱癌是全球最常见的癌症之一。铂类化疗传统上是晚期膀胱癌的标准治疗，但新疗法的发展促进了可改善预后的联合疗法的出现，包括抗体-药物偶联物、免疫检查点抑制剂（ICI）和厄达替尼治疗 FGFR 改变的患者。先前的研究表明，17%-32% 的膀胱癌存在 FGFR 家族改变（包括 FGFR 突变、扩增和融合），尤其是在早期疾病中。FGFR3 改变是膀胱癌中最常见的 FGFR 改变，约占所有 FGFR 改变的 47.5%。然而，泛FGFR抑制剂厄达替尼是FDA批准的唯一用于膀胱癌的靶向药物，在FGFR改变的膀胱癌患者中的疗效仅为约40%，这表明迫切需要对厄达替尼无反应者进行新疗法。

传统上，FGFR 改变被认为仅促进癌细胞增殖和存活。然而，最近的研究表明，FGFR的改变也与有害的免疫微环境密切相关。例如，FGFR 改变与管腔或管腔状亚型有关，其特征是 CD8+ T 细胞浸润率低。一项研究表明，FGFR 改变通过抑制急性炎症来促进膀胱肿瘤的发生。其他人已经表明，PD-L1可以通过各种途径被癌细胞中的FGFR激活上调，导致T细胞失活。尽管如此，还需要更多的努力来阐明FGFR激活与有害肿瘤微环境（TME）之间的关联。

代谢重编程是癌症的主要标志之一，经常在具有致癌激活的癌细胞中观察到，例如 FGFR 家族突变。研究表明，各种癌基因通过诱导基因表达的广泛变化来协调代谢重编程。Warburg效应是癌症中代谢重新布线的一个众所周知的例子，癌细胞通过该效应获得多余的糖酵解中间体，用作一系列生物合成途径的输入。近年来，由于丝氨酸在肿瘤进展中的关键作用，丝氨酸合成和代谢在癌细胞中的重要性一直被强调为Warburg效应的辅助途径。这种代谢途径为蛋白质合成提供了必需的前体，影响了细胞的抗氧化能力，为一碳库提供了甲基，并支持肿瘤稳态。研究表明，癌细胞来源的丝氨酸可促进支持性肿瘤免疫微环境的发展。例如，补充丝氨酸会减少巨噬细胞分泌炎性细胞因子，包括IL1β、IFNγ和TNFα。此外，发现丝氨酸合成所必需的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是巨噬细胞分化的代谢检查点，对关键抗炎分子的表达至关重要。然而，癌细胞来源的丝氨酸影响周围免疫细胞和基质细胞的潜在机制很少被研究。

研究进展

Duvelisib通过将免疫惰性巨噬细胞恢复到活性表型，有效地重编程了突变肿瘤的TME细胞。随后，我们评估了 duvelisib 联合厄达替尼在 mFgfr3 荷瘤 C57BL/6 小鼠中的抗肿瘤疗效（图 6A）。体外细胞活力测定表明，厄达替尼对癌细胞生长具有抑制作用（补充图S6A）。与载体治疗相比，duvelisib和厄达替尼单药治疗显著延缓了肿瘤生长（图6B-D）。值得注意的是，与单药治疗相比，duvelisib和厄达替尼的联合治疗显示出对肿瘤生长的增强抑制和肿瘤重量的减轻。多重IF分析显示，单药治疗组的CD206+细胞数量明显减少，联合治疗组的浸润率甚至更低（图6E）。流式细胞术分析表明，duvelisib和erdafitinib均上调巨噬细胞对CXCL9和IA/IE的表达（图6F和G）。因此，CD8+颗粒酶B + T细胞浸润增加（图6H-J）。重要的是，厄达替尼与duvelisib的联合治疗进一步改善了CXCL9的分泌、IA/IE表达和CD8+T细胞浸润。

Duvelisib增强了厄达替尼联合治疗的抗肿瘤疗效

研究结果

本研究，我们在人 aFGFR3 膀胱癌中观察到免疫沙漠（immune-desert）肿瘤微环境（TME）表型，并证明突变 FGFR3 在小鼠膀胱癌模型中间接诱导“冷”TME。单细胞RNA测序揭示了巨噬细胞在诱导aFGFR3肿瘤冷TME中的核心作用。aFGFR3 肿瘤中的巨噬细胞表现出 T 细胞募集和抗原呈递能力降低。突变 FGFR3 诱导的膀胱癌细胞中丝氨酸合成增加激活了巨噬细胞中的 PI3K/Akt 通路，将它们转变为免疫惰性表型。用 duvelisib 靶向 aFGFR3 肿瘤中的 PI3K 通过逆转巨噬细胞表型取得了有希望的疗效，并且与 duvelisib 和厄达替尼的联合治疗显示出更高的抗肿瘤活性。