封面发文！王红阳院士等最新研究：发现克服肿瘤免疫治疗耐药性组合策略

12月6日，中国科学技术大学/海军军医大学王红阳院士/杨文研究员团队在《Science Advances》以封面形式发表题为“Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation”的研究论文，该研究发现ATP-柠檬酸裂解酶通过调节多不饱和脂肪酸过氧化和cGAS-STING通路，调控肿瘤免疫的新机制，并提出了靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶或膳食补充多不饱和脂肪酸打破肿瘤免疫治疗抵抗的新策略。

同期《Science Advances 》期刊还特邀美国宾夕法尼亚大学免疫学家Roddy O'Connor博士针对该工作以“Checkmate: Metabolic flexibility with a STING in its tail”为题进行了3页纸的焦点评论（FOCUS）。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305374

研究背景

 01 

异常的脂质代谢是癌症中最重要的代谢改变之一。脂质合成通常得到增强，以满足对癌细胞快速生长和肿瘤形成的增加需求。越来越多的证据支持脂质合成在肿瘤免疫中的关键作用，但迄今为止的主要研究都集中在免疫细胞本身。例如，已经证明树突状细胞中的脂质积累会损害它们刺激同种异体 T 细胞或呈递肿瘤相关抗原的能力。此外，脂滴依赖性脂肪酸代谢将髓样细胞极化为免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞。然而，癌细胞的脂肪酸合成如何以及是否调节肿瘤免疫逃避或抗肿瘤免疫在很大程度上尚不清楚。本研究，我们出乎意料地发现，抑制ACLY（从头脂肪酸合成的上游限速酶）上调PD-L1免疫检查点并诱导T细胞功能障碍以驱动免疫抑制，尽管ACLY抑制损害了培养物和免疫缺陷小鼠中的癌细胞生长，这与以前的许多报道一致。

研究进展

 02 

近年来，膳食多不饱和脂肪酸因其潜在的抗癌作用而备受关注。基于上述发现，ACLY抑制通过PUFA氧化激活cGAS-STING，直接添加PUFA可有效激活癌细胞中cGAS-STING通路，因此我们评估了补充PUFA是否可以使癌症对免疫治疗敏感，类似于ACLY抑制。令人兴奋的是，口服多不饱和脂肪酸（ALA、EPA 或 LA）灌胃联合 PD-L1 阻断在 Pan02 胰腺癌小鼠模型中显著逆转肿瘤消退（图 7、A 至 D），这意味着膳食补充多不饱和脂肪酸可以逆转癌症对免疫治疗的耐药性。此外，免疫浸润的流式细胞术分析显示，PUFAs（ALA、EPA或LA）和PD-L1抗体组合显著增加CD8 T细胞浸润，同时降低肿瘤中耗竭的PD-1CD8 T细胞比例（图7，E至H）。cGAS KO完全消除了膳食PUFA补充剂（ALA或EPA）与αPD-L1治疗的协同治疗效果（图7，I至L），表明膳食PUFA补充剂增强了PD-L1阻断的疗效，具体取决于cGAS。总之，我们的数据表明，膳食 PUFA 补充剂足以以 cGAS 依赖性方式模拟 ACLY 抑制 αPD-L1 治疗的增强疗效（图7M为总结图）。

膳食补充多不饱和脂肪酸反映了通过抑制ACLY阻断PD-L1的功效增强

研究结果

 03 

本研究，Xiang等人的研究增加了越来越多的知识，即癌细胞中的ACLY抑制强制了局部环境中多不饱和脂肪酸（PUFAs）的摄取。ACLY 敲低可促进 CD36 的上调，CD36 是促进 FA 摄取的脂肪酸 （FA） 转位酶（图 1）。在代谢组学筛选中，他们表明缺乏 Acly 的 Pan02 细胞选择花生四烯酸、α-亚油酸和二十碳五烯酸来促进其生长。研究数据支持癌细胞通过细胞内PUFA积累和代谢对ACLY抑制做出反应的模型。一般来说，PUFA可以引发一系列万花筒般的作用，包括类花生酸信号分子的形成、磷脂双层形成的支持以及通过核受体信号转导调节基因表达。

抑制ACLY是一种关键的代谢酶，可对肿瘤细胞进行重编程，以消耗外源性多不饱和脂肪酸（PUFAs）。脂肪酸氧化可以促进线粒体DNA的损伤和释放，进而触发cGAS STING通路，诱导肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白。在免疫治疗耐药的肿瘤中，将 ACLY 抑制（或膳食 PUFA 干预）与免疫检查点分子 （ICM） 阻断相结合可以重振肿瘤靶向 T 细胞。插图来源：Austin Fisher/Science Advances。

总之，该研究揭示了一种有前途的组合策略，可以重振免疫治疗耐药性肿瘤中的T细胞溶解功能。这项新研究也为重新审视抑制ACLY的药物开发提供了强有力的理由，因为几乎没有临床相关的化合物存在。虽然bempedoic acid是一个例外，但它是一种前药，需要被肝脏特异性酶激活。值得注意的是，这种酶可以在一些癌细胞系中表达，尽管数量较少，包括本研究中使用的细胞系。这种活性解释了为什么Xiang等人强调遗传方法（RNAi）来抑制ACLY。用药理学方法补充抑制ACLY的遗传方法将增加研究结果的强度。为了增强、即时、转化的相关性，这项研究为该药物开发领域的未来工作提供了强有力的支持。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305374

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adm6816

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。