抗击“癌王”！北京大学最新研究：揭秘促进癌症进展新机制

10月28日，北京大学赵颖教授团队在《Nature Communications》上发表题为“The Lin28b/Wnt5a axis drives pancreas cancer through crosstalk between cancer associated fibroblasts and tumor epithelium”的研究论文，研究表明，Lin28b-Wnt5a轴在胰腺肿瘤上皮细胞和TME之间的双向串扰中起着关键作用，并导致促肿瘤质地。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42508-8#Sec1

研究背景

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胰腺导管腺癌（PDAC）的特征是广泛的纤维化结缔组织增生，其中癌症相关成纤维细胞（CAF） 被认为是最关键的基质细胞之一，它通过分泌过量的 ECM 蛋白、代谢物、细胞因子、趋化因子和生长因子，与肿瘤上皮相互作用并促进肿瘤生长、转移和治疗耐药性。癌细胞和CAFs之间的双向信号转导对肿瘤的发展很重要。许多先前的研究表明CAFs在肿瘤发生和发展中的关键作用，同时还确定了肿瘤细胞对CAFs的一些值得注意的影响。例如，TGF-β被认为是影响CAFs活化和促转移因子产生的主要肿瘤细胞衍生因子。PDAC衍生的外泌体通过刺激肝卫星细胞（HSC）中的胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号传导来调节肝脏微环境并促进转移。肿瘤细胞中 miRNA 的细胞外囊泡（EV）递送可以诱导成纤维细胞重编程为 CAFs。尽管对肿瘤微环境（TME）调控进行了这些研究，但肿瘤细胞影响CAFs功能的更具体作用和详细机制仍有待进一步探索。

Lin28b 是一种 RNA 结合蛋白，可促进细胞转化，并与晚期人类恶性肿瘤相关。Lin28b 的明确功能是通过与 mRNA 靶标结合来阻断 let-7 miRNA 成熟并调节 mRNA 翻译功效。在胰腺癌中，Lin28b 被证明能够通过抑制 let-7 和随后激活 let-7 靶基因来促进 PDAC 细胞的生长和存活。此外，Lin28b在PDAC患者的循环肿瘤细胞中高表达，并作为转移驱动因素发挥作用。尽管LIN28与PDAC的生长和转移相关，但其调控及其在PDAC TME中的功能作用均未被探索。

研究进展

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在我们的研究中，我们发现胰腺癌细胞中 Wnt5a 和 Lin28b 之间存在正反馈回路（图 8）。我们的数据表明，Wnt5a可以作为肿瘤上皮细胞和CAFs之间的信号转导。据报道，Wnt5a 与 PDAC的发病机制有关。重要的是，与其他亚型相比，PDAC23 鳞状亚型的 Wnt5a 表达显著升高，预后最差。为了进一步研究Lin28b-Wnt5a轴在晚期人PDAC中的作用，我们从140例胰腺癌的蛋白质基因组学分析中分析了人PDAC不同分子亚型的表达谱，发现鳞状亚型的肿瘤表现出Lin28b表达升高。此外，Lin28b和Wnt5a的表达与鳞状亚型特征的表达相关，强调了Lin28b-Wnt5a轴与鳞状亚型肿瘤之间的关联。

PDAC中Wnt5a和Lin28b之间的正反馈回路。

研究结论

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本研究，我们发现Lin28b/let-7通路对于调节肿瘤上皮细胞中Wnt5a的表达是必不可少的，Wnt5a可以在癌相关成纤维细胞（CAFs）中分泌并上调Lin28b。此外，我们证明 CAF 中的 Lin28b 通过诱导细胞因子 PCSK9 的产生来促进 PDAC 的生长。使用PDAC的原位小鼠模型，我们发现CAF中Lin28b的消耗降低了肿瘤重量，突出了Lin28b在PDAC基质中的重要性。因此，我们的研究表明，Lin28b-Wnt5a轴在胰腺肿瘤上皮和TME之间的双向串扰中起着关键作用，并导致促肿瘤质地。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42508-8#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。