斯坦福大学/新加坡国立大学：PAX4的功能丧失通过改变人类胰腺内分泌细胞的发育来增加患糖尿病的风险

9月30日，斯坦福大学/新加坡国立大学研究人员在期刊《Nature Communications》上发表题为“PAX4 loss of function increases diabetes risk by altering human pancreatic endocrine cell development”的研究论文，研究结果表明，PAX4半失活和功能丧失的编码等位基因均会增加患糖尿病的风险，通过对人类β细胞发育和胰岛素分泌产生负面影响。

 https://www.nature.com/articles/s41467-023-41860-z

研究背景

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转录因子PAX4的编码变异（p.Arg192His）与东亚人群2型糖尿病（T2D）风险有关。在小鼠中，Pax4对于胰岛β细胞的形成是必需的，但其在人类胰岛β细胞的发育和/或功能中的作用尚不清楚。

为了寻找新的疾病致病机制和可追踪的治疗发展目标，已经进行了大量的全基因组研究，跨不同人群来识别影响糖尿病风险的遗传变异。

早期的研究已经报道了PAX4中其他罕见编码等位基因作为单基因糖尿病原因的情况。

然而，这些变异在人群中的高频率以及与糖尿病缺乏共同分离的现象引发了讨论，即它们是否是糖尿病的病因，并且PAX4是否应该包括在单基因糖尿病诊断测试中。

研究进程

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在这项研究中，我们详细描述了人体内和体外关于两种不同的PAX4编码等位基因的研究结果。

这两种等位基因分别是东亚人群中富集的p.Arg192His和在新加坡一个早发型糖尿病家族中发现的一种新型截短变异体（PTV）p.Tyr186X。

我们生成了三个独立的人类诱导多能干细胞（hiPSC）模型：（i）使用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建的PAX4敲除和PAX4变异SB Ad3.1细胞系；（ii）带有p.Arg192Arg、p.Arg192His、p.His192His和p.Tyr186X基因型的供体来源细胞；以及（iii）经基因型修复的供体来源细胞，并使用两种不同的方案将所有细胞系分化成胰岛样细胞（SC-胰岛）。

一致的结果表明，PAX4缺乏或功能丧失会导致α细胞基因的解抑制，从而在体外形成多激素内分泌细胞，并降低总胰岛素含量。

这种表型在人类β细胞系EndoC-βH1中得到了独立的验证，并且可以通过纠正与糖尿病相关的PAX4等位基因而在供体来源的hiPSC细胞系中逆转。

我们的观察结果与罕见PAX4等位基因导致半失活不足以引起完全穿透的单基因糖尿病一致，但增加了T2D的风险。

研究结果

 03 

多个研究小组提出，代谢应激的β细胞向表达GCG的转分化是2型糖尿病中β细胞功能不全的机制之一。

在本研究中，我们展示了PAX4基因编码变异如何影响胰岛β细胞的发育、身份和功能，从而使东亚人群易感者患2型糖尿病的风险增加。

研究表明，PAX4半失活和功能丧失的编码等位基因均会增加患糖尿病的风险，通过对人类β细胞发育和胰岛素分泌产生负面影响。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

 https://www.nature.com/articles/s41467-023-41860-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。