川大华西：基于mRNA-LNP疫苗接种的免疫疗法增强CD8+T细胞对HPV阳性口咽癌的反应

9月29日，四川大学华西医院研究团队在期刊《npj Vaccines 》上发表题为“mRNA-LNP vaccination-based immunotherapy augments CD8+T cell responses against HPV-positive oropharyngeal cancer”的研究论文，研究结果表明，HPV mRNA-LNP疫苗联合免疫检查点阻断是治疗HPV阳性OPSCC的一种有前途的方法。

https://www.nature.com/articles/s41541-023-00733-8

研究背景

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虽然mRNA疫苗被认为是针对传染病的抗原特异性免疫反应的强效激活剂，但对其如何驱动肿瘤微环境（TME）和淋巴器官中CD8+T细胞的功能承诺的了解仍有限，这限制了它们在癌症免疫疗法中更广泛的应用。

抗原特异性的CD8+T细胞是肿瘤反应免疫系统的重要组成部分，它们的质量和数量在很大程度上决定了免疫疗法的抗肿瘤效率。在几个临床前模型中，治疗性mRNA疫苗能够有效诱导抗原特异性CD8+T细胞的强力扩增，然而它们如何促使CD8+T细胞在肿瘤微环境（TME）和次级淋巴器官中承诺功能仍然不清楚。

在本研究中，我们在小鼠模型中提供了确凿的证据，表明使用HPV mRNA-LNPs进行全身疫苗接种可以显著扩增整体和HPV特异性CD8+T细胞，并将它们引导向IFN-响应和耗竭分化轨迹，从而提高它们的抗肿瘤效能。

研究进程

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通过激活系统先天免疫反应和肿瘤特异性免疫反应，实现了对活性肿瘤的靶向治疗。

一旦进入体内，一方面，HPV mRNA-LNP被脾脏中的树突状细胞摄取，并引发大量Ⅰ型干扰素的释放，从而激活系统先天免疫反应。另一方面，HPV mRNA-LNP被肿瘤微环境中的树突状细胞摄取，并激活肿瘤特异性效应免疫反应。然而，持续的抗原刺激导致CD8+T细胞衰竭，其特征是多个抑制性受体基因逐渐增加表达，为效应细胞的功能损害提供了后门。

因此，HPV mRNA-LNP疫苗与免疫检查点阻断的联合治疗在提高效应性CD8+T细胞的同时恢复其抗肿瘤功能，进一步促进肿瘤的回归。

研究结果

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在本研究中，我们系统评估了编码人类乳头状瘤病毒E7蛋白（HPV mRNA-LNP）的脂质纳米颗粒（LNP）包裹的mRNA疫苗的免疫学效应，这是口咽鳞状细胞癌（OPSCC）中HPV阳性肿瘤特异性抗原。

HPV mRNA-LNP疫苗激活了整体和HPV特异性CD8+T细胞，并以不同的IFN响应和耗竭轨迹引导CD8+T细胞的功能承诺，在脾脏和TME中分别展现。

将HPV mRNA-LNP疫苗与免疫检查点阻滞剂的联合治疗，促进了HPV特异性CD8+T细胞的增长，同时保持了它们的抗肿瘤功能，从而进一步促进了肿瘤的后退。

综上所述，本研究提供了证据表明，HPV mRNA-LNP疫苗与免疫检查点阻断联合治疗可以持续扩张和增强HPV特异性CD8+T细胞的效应功能，从而促进肿瘤回归。这种联合治疗可能是针对HPV阳性口咽癌的免疫治疗的一种有希望的方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41541-023-00733-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。