重要进展！川大华西医院：可杀死肿瘤细胞、刺激免疫系统的新策略

高级别胶质瘤是中枢神经系统最致命的原发肿瘤之一。尽管目前有许多新型免疫疗法正在研发中，但在临床研究中仍难以取得突破性的结果。其原因可能是胶质瘤的抑制性肿瘤微环境限制了目前作为免疫治疗主要靶点的特异性免疫细胞(如T细胞)的功能。

近日，川大华西医院研究团队在《npj Precision Oncology》上发表题为“Tumor-associated macrophage-related strategies for glioma immunotherapy”的文章。文章指出，在肿瘤中富集的肿瘤相关巨噬细胞在GBM的发生发展中起着重要作用，正成为免疫治疗的研究热点。与CAR-T细胞不同，CAR-巨噬细胞具有优越的肿瘤浸润能力，不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以刺激免疫系统、重塑TME和呈递抗原。

https://www.nature.com/articles/s41698-023-00431-7

研究背景

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神经胶质瘤是成人中最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，全球年发病率为5 ~ 6 / 10万人，具有高度异质性和侵袭性。胶质母细胞瘤是最致命的胶质瘤，占所有弥漫性胶质瘤诊断的70-75%。尽管有手术、放疗和化疗等常规治疗方法，但患者的中位生存期仅为14 ~ 17个月。因此，开发新的治疗方法至关重要，如靶向治疗、免疫治疗和电场治疗等。

过去20年的研究表明，肿瘤微环境(TME)是肿瘤行为的关键决定因素，并与肿瘤的进展和转移有关。此外，颅内淋巴管的发现提高了人们对免疫细胞在脑肿瘤中的重要性的认识，挑战了之前关于大脑耐受和免疫特权的假设。胶质瘤的特征是高度抑制性和独特的“冷”免疫微环境，包括肿瘤细胞来源的免疫抑制因子、耗竭的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、调节性T细胞以及下调的MHC和自我呈现。虽然T细胞相关疗法(如嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞疗法或靶向程序性死亡受体配体1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4 (CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(ICI))在治疗脑外肿瘤方面显示出了希望，但GBM的TME的弱淋巴细胞反应性限制了它们在GBM免疫疗法中的疗效。

鉴于单淋巴细胞相关疗法的有限成功，研究GBM微环境中的其他免疫细胞可能是有效免疫疗法的关键。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤质量中占很大一部分，占30-50%的细胞，其中约15%来自固有小胶质细胞，85%通过肿瘤来源的趋化因子从外周来源的单核细胞募集。TAM可以根据其个体发育、表面蛋白标志物和转录组数据分为几个组。一些TAM促进肿瘤血管生成、免疫逃逸和肿瘤增殖，导致肿瘤分级更高、预后更差和治疗耐药性增加，而其他TAM则显示出抗肿瘤活性。根据这些发现，我们可以设计针对前肿瘤TAM的治疗策略，如去除TAM、重新教育和抑制其前肿瘤功能。此外，我们可以利用募集的单核/巨噬细胞转移药物或治疗基因的能力，将其作为生物治疗的工具进行操作。

TAM靶向胶质瘤的三大类疗法

研究结果

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TAM在肿瘤免疫应答中发挥重要作用，其表型多样性可导致促肿瘤作用或抑肿瘤作用。然而，靶向TAM治疗的成功依赖于我们对其特性的全面理解。深入了解TAM在肿瘤发生发展中的作用，有助于确定更精确的治疗靶点，减少肿瘤治疗的耐药性。肿瘤细胞可以通过进化和免疫编辑逃避常规治疗和免疫治疗。研究表明，TME成分，尤其是TAM，与肿瘤共同进化，因此难以粗略靶向所有巨噬细胞，从而导致治疗抵抗。克服这一挑战的潜在策略是基于TAM各成分的功能设计更精确的治疗。此外，将TAM清除与工程化巨噬细胞引入相结合可以利用细胞群之间的竞争效应来逃避治疗抵抗。这些策略强调了理解TAM的作用机制和药物的必要性。

在CAR治疗方面，已经探索了几个GBM治疗的靶点，包括白细胞介素-13受体α2 (IL13Rα2)、EGFRvIII、HER2、CD70、B7-H3和其他，但其中许多靶点由于免疫抑制性TME、抗原漂移或下调和实体瘤的异质性而不能在CAR- T治疗中产生决定性结局。人们尝试了各种方法来克服这些挑战，如引入免疫抑制剂、趋化因子和增加CAR或CAR-T细胞类型。CAR -巨噬细胞疗法在克服阻碍CAR-T细胞在GBM中应用的几个挑战方面显示出了希望。与CAR-T细胞不同，CAR-巨噬细胞具有优越的肿瘤浸润能力，不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以刺激免疫系统、重塑TME和呈递抗原。

因此，CAR-巨噬细胞可能较少受到肿瘤异质性和下调CAR靶点的影响，这可能会阻碍CAR-T疗法的有效性。然而，需要更多的研究来充分了解CAR -巨噬细胞治疗的机制。此外，与CAR-T疗法相比，CAR -巨噬细胞疗法在临床前研究中显示出相对较低的全身毒性。据推测，巨噬细胞在缺氧的TME中下调迁移相关受体(CCL2, CCL5)，这可能会在肿瘤部位捕获募集的CAR -巨噬细胞，并降低全身毒性。此外，GBM常规手术后的局部治疗策略也可能有助于减少全身毒性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41698-023-00431-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。